海外藥品試驗場
????如今近 40% 的臨床試驗在俄羅斯、印度等窮國進行。這些國家的試驗成本低，病人更愿意合作，但這引發了倫理和監管問題 ????作者: Abrahm Lustgarten ????莉陽光透過窗戶照進圣彼得堡一家醫院，投射到亞歷山大?伊爾肖夫（Alexander Ershov）下巴上灰白的胡子茬，他正撫摸自己鎖骨上方一個梅子大小的腫瘤。這位現年 59 歲的金屬技工大半輩子一直從事著同樣的工作，操作工業 X 光設備。兩年前，他被迫沖進這家?？漆t院，因為腎上長了一顆腫瘤?；及┑钠鞴俦磺谐?，但伊爾肖夫此后一直沒有作過后續的檢查。并不是他沒有試過。有一次他在一家門診醫院等了幾個小時，最后得知這家醫院唯一的腫瘤醫師正在休假; 另一次他在等待名單上作了登記，但被告知幾個星期以后再來看看什么時候能夠輪到他。去年秋天，伊爾肖夫的血壓開始不斷升高，達到警戒水平，工廠的內部診所開了一些降血壓的藥。只是到后來他的病情惡化時，醫生才考慮到他的癌癥病史，允許他返回圣彼得堡市臨床腫瘤醫院醫治。 ????癌癥已經侵入到他的淋巴結，這導致了兩個直接后果: 他的聲音變成了沙啞的耳語; 他的病情引起了彼特?卡爾洛夫醫生（Dr. Peter Karlov）的注意?？柭宸蛘跒橐粋€處于試驗階段的藥品招募參加臨床試驗的病人，伊爾肖夫正好符合該研究項目的需要?！八麄儗ξ艺f治療過程很安全，”伊爾肖夫說，“我完全相信我的醫生?！本拖窨柭宸蛘心嫉?90% 的臨床試驗病人一樣，他當場就簽訂了同意書。 ????在一個醫療體制癱瘓的國家，對于伊爾肖夫這樣的晚期癌癥患者來講，這樣的機會無法拒絕: 每月免費獲得價值 800 美元的藥品，保證能夠得到醫生的治療，而且還有康復的一線希望。與伊爾肖夫的情況一樣，在全俄羅斯很多醫院還有數以千計的人參與各種類型的臨床試驗，這些試驗的發起者幾乎囊括了西方所有的大制藥公司。對于少有選擇余地的病人來說，這些試驗并不是一種選擇，而是必不可少的治療。俄羅斯集中的醫院體制還使得臨床試驗的招募工作迅速便捷，相應地降低了西方試驗發起者的成本。一些醫生認為，在俄羅斯招募病人的速度是美國的 10 倍，為醫藥研發贏得了寶貴的時間，也削減了數百萬美元的成本。 ????但是，海外試驗在全球范圍的蔓延也引發了倫理和監管方面的問題。從阿塞拜疆到尼日利亞，醫藥公司正在加快向新興國家轉移臨床試驗的步伐─據幾家醫藥公司的高管人員估計，今年海外試驗占全部藥品試驗的 40%，而 1999 年時僅為 10%。他們轉移的方式是將許多這類試驗外包給簽約研究組織，后者又轉而把招募患者的工作轉包給卡爾洛夫醫生這樣的人。默沙東制藥公司（Merck）的 Vioxx 和 Zocor 兩款新藥在獲得美國批準之前，就是先在俄羅斯和其他發展中國家進行試驗的，輝瑞公司（Pfizer）推出的許多研發費用高達十億美元的新藥也是如此。雖然絕大多數此類試驗都沒有出現問題，但也有不少令人憂心的研究中倫理敗壞和科研程序被打斷的事情。在美國法院未審結的一起訴訟案件中，原告訴稱輝瑞公司 1996 年在未征得同意的情況下，利用一些尼日利亞兒童作腦膜炎藥品試驗，導致 5 名兒童死亡。近年來，還有其他一些試驗被指責危及病人的生命，或者試驗過程缺乏適當的倫理考察（參見附文《糟糕的試驗》）。 ????國際家庭保健組織（Family Health International）是一家非贏利組織，在非洲大陸開展藥品試驗。其負責研發事務的總裁瓦爾德?蓋茨（Ward Gates）承認在新興市場工作存在種種困難。他反問道: “在那種每天停電時間長達兩小時的環境下，怎么可能滿足美國食品與藥物管理局（FDA）規定的程序要求呢？”今年 3 月，他終止了在尼日利亞進行的 Viread 藥品試驗。Viread 是總部位于加利福尼亞州的吉利厄德科學公司（Gilead Sciences）開發的一種抗逆轉錄病毒藥品（anti-retroviral drug）。瓦爾德?蓋茨終止這一試驗的原因之一，是擔心科學數據的處理程序不當以及缺乏安全存放該藥品的條件。 ????人類研究保護辦公室（Office for Human Research Protection）主任伯納德?希維茲醫生（Dr. Bernard Schwetz）說: “對我們來說，現在宣稱天塌下來了尚為時過早?！比祟愌芯勘Ｗo辦公室是一家類似于 FDA 的行政機構，負責監督接受聯邦資助的臨床試驗。希維茲補充說: “但是，美國境外開展的研發項目數量巨大，我們感到不安。這些數據是不是來自符合倫理標準的試驗，試驗計劃是否科學？” ????藥品試驗轉向貧窮國家的主要原因，是經濟上的考慮。一種新藥面市前平均要花費 9 億美元，其中一半以上投入到新藥的四個人體試驗階段，用以測試藥品的安全性和療效。而招募患者是藥品開發過程中成本最高的環節，公開的研究結果表明，這部分占全部試驗預算的 40%。 ????輝瑞公司資深副總裁阿德里安?奧特（Adrian Otte）說，在俄羅斯這樣的國家，能夠節省 3~6 個月的試驗時間，意味著新藥品面市要快得多。此外，試驗成本也相對低廉。葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）首先執行官讓－保羅?卡尼爾（JeanPaul Garnier）稱該公司現在三分之一的試驗是在低成本國家進行，預計這一數字兩年內將上升至 50%。為什么？在美國開展試驗的成本是平均每個病人花費 30,000 美元，而在羅馬尼亞則只需 3,000 美元?？釥栒f: “全球化是葛蘭素史克這樣的公司的最終選擇?！?/p> ????外包臨床試驗還有其他方面的原因。FDA 鼓勵針對更加多樣化的人群進行試驗，以此更深入地了解藥品對于不同人群的影響。而醫藥公司希望開拓新市場。預計俄羅斯醫藥市場今年達到 50 億美元，印度達到 54 億美元。 ????但是，轉向海外也意味著藥品試驗不易監督。雖然任何藥品要獲準在美國市場銷售都必須滿足 FDA 的規定，但該機構對于海外試驗的監督至少是乏力的。例如，2001 年 FDA 總檢查官的報告批評該機構連在國際范圍內開展試驗的場所的數目都不清楚，更別說調查員和病患者的數目了。該報告警告: FDA“對越來越多的藥品研發中受試者的受保護狀況沒有足夠的把握”。 ????促使醫藥公司轉移到這些地方的業務模式本身，也可能導致利用外國病人合作意愿強而趁人之危─他們急于應征，因為他們缺少可行的選擇，而且通常盲目相信藥品。“這里的病人更信任醫生?！必撠熓ケ说帽?11 項藥品試驗的首席調查員維克多?科斯滕科（Viktor Kostenko）醫生說?！盀榱双@得一點好處，他們愿意給予配合，因此招募工作非常順利?！痹谑澜缧l生組織任職的生物倫理學家盧斯?麥克林（Ruth Macklin）也有同感: “不熟悉研發的人會把給他們注射的、穿著白大褂的人誤認成自己的醫生。很難向他們解釋清楚這二者之間的區別?！?/p> ????與此同時，工資水平的差異以及慷慨的薪酬─在俄羅斯，一個試驗調查員在招募病人為試驗對象過程中所獲得的報酬是其工資的十倍─使醫生面臨著潛在的利益沖突。在圣彼得堡，病人相互談論賄賂醫生的事情，他們為了獲得再次就診或者能夠住院，塞給醫生幾個美元。就連醫生也承認這種做法相當普遍。彼得羅夫腫瘤學會（Petrov Institute of Oncology）試驗療法實驗室主任弗拉基米爾?菲洛夫（Vladimir Filov）認為，醫院的官僚體制有時“比較靈活，可以作適當的通融”。彼得羅夫腫瘤學會曾開展無數次試驗。但是，菲洛夫懷疑在俄羅斯取得的臨床試驗數據被篡改。他說，“在這里，不能把腐敗與存心欺騙聯系起來。腐敗主要是為了達到目的。” ????使得試驗過程更加難以控制的因素是缺乏透明。哥倫比亞大學社會和醫藥研究中心主任大衛?羅斯曼（David Rothman）說，不但美國監管機構被蒙在鼓里，該行業對于其進行的項目是出了名的守口如瓶。醫生發誓要嚴守秘密，患者因為擔心失去免費治療的機會也不敢亂說。“在某些國家，監督工作難以深入?！笔澜缧l生組織臨床兄員君特拉?卡爾布旺（Juntra Karbwang）說。“對于醫藥公司所到之處，我們可能難以追蹤?！?/p> ????距離圣彼得堡商業區幾公里的地方，是著名的 Nevsky Prospect 購物中心，這里有 Hugo Boss 高級時裝店，常有奧迪（Audis）和悍馬（Hummers）車來來往往。但這里還有一座蘇聯時期的公寓樓，乘坐電梯到它的頂層，你就會看到一些可怕的病房。在這里，你能真正明白醫藥行業對于受試者的需要與拯救病人生命之間存在怎樣的偏差。其中一個病房住著一位現年 74 歲的婦女達莎（Dasha，她拒絕透露自己的真名）。達莎望著窗外一片水泥場地，靜靜地描述三年前報名參加的這項臨床試驗。“我當時并沒有快不行了，但是正在惡化，我需要真正的治療。”她解釋說，醫生把心臟病誤診成了心絞痛?！斑@些醫生都是上一代的老醫生，他們的醫術非常糟糕。我希望得到常規的醫療護理。” ????在一位朋友的幫助下，達莎報名參加了一個降膽固醇新藥的試驗項目。她得到了全面的檢查，但是幾年過去了，試驗藥品對她的病情顯然并不見療效，她得到的護理質量也開始下降。最近，她只得要求驗血和肝功檢查，這些檢查對于使用抗膽固醇藥品的病人來說至關重要。她用顫抖的雙手取出一個草籃，里面裝著 6 種藥品，這是醫生為了彌補試驗藥品缺乏療效所開的幾副藥?！八F在根本就不再關心我的死活了，”達莎抱怨說，“他的主要任務就是按照協議的要求填寫那些文件?！?/p> ????住在附近病房的尼娜?麗巴科娃（Nina Rybakova）對于自己作為臨床試驗受試者的經歷相對滿意一些。不過，兩年前作過椎間盤突出手術之后，她同樣也急于簽約參加一個抗骨質疏松新藥的試驗，希望以此獲得免費的藥品和治療。醫生交給她一份告知潛在風險的同意書，但她說醫生非常樂觀?！八麄兏嬖V我試驗對我百利而無一害，”現年同樣 74 歲的麗巴科娃說，“｀我當時想，既然這樣，干嘛不同意呢？＇” ????無論什么疾病，都有像達莎和尼娜這樣的大量候選患者。其中一些患者的名字可以在附近圣彼得堡緊急醫療護理研究會（St. Petersburg Research Institute for Emergency Medical Care）腫瘤病房的一個四英寸厚的皮質封面的記錄簿中找到。該醫院臨近一家水泥廠的煙囪和一個臟亂的建筑廢料場。在醫院大廳里，病人們躺在鐵架簡易病床上，頭頂是墻皮剝落和水漬斑駁的天花板。一個婦女在痛苦地呻吟。正是在這里，科斯滕科醫生借助這本按診斷癥狀分類記載著上千名患者名字的記錄簿進行招募工作。 ????在俄羅斯集中的醫療體制下，具有相似癥狀的上百名病人集中在同一個地方治療，正像科斯滕科所在的病區那樣。很多是該行業稱之為“治療雛期”（treatment naive）的患者，也就是他們雖說經過了幾年的抗生素治療，但并沒有形成對新藥物的抗藥性，而且他們的病情通常已局了晚期。這些病人是臨床研究的完美基點。 ????一家醫藥公司可以直接雇用科斯滕科，他也可以為醫藥公司聘請的開展本地項目的簽約研究組織工作。無論何種方式下，科斯滕科都控制著接觸病人的機會。這種隔離做法是有意設計的: 國際倫理準則禁止醫藥公司和他們的承包商直接接觸患者。科斯滕科不愿透露自己準確的收入情況，但根據杰尼研究公司（Geny Research）首席執行官娜塔莉?杰士曼（Natalie Gershman）的介紹，醫生每招募一個患者的報酬在 900 美元以上。杰尼研究公司是一家位于美國馬薩諸塞州的小型簽約研究組織，專做俄羅斯業務。相比之下，一名在城市門診醫院工作的國家雇用的醫生每月基本工資才有 200 美元，難怪俄羅斯很多一流的醫生現在都轉向了試驗招募領域。科斯滕科最近招募了 200 名心臟病病人參加一個在其病區開展的藥品試驗。在豐富的數據庫和醫生高效招募背后的金錢刺激的雙重激勵之下，這一行業在俄羅斯迅速發展。 ????“這是一種對所有各方都有好處的交易，”科斯滕科說，“對于醫生來說，他得到了金錢上的好處，這對于職業成長非常重要。這對病人也很重要，因為他們能夠免費得到先進的藥品和職業檢查?！?/p> ????如果臨床試驗在西方進展緩慢，往往就會被轉移到俄羅斯，以彌補浪費的時間。1999 年，一個專門做公共健康研究的簽約研究組織新英格蘭研究學會（New England Research Institutes）在多個地方同時開始進行一項國際性的臨床試驗項目，測試用于心臟病患者的硫酸鎂的療效。在加拿大和美國進行了 18 個月的招募工作之后，只征集到了不到 300 名病人。該試驗眼看就要功虧一簣，于是項目的發起人聘請了一家名為證據臨床和醫藥研究公司（Evidence Clinical & Pharmaceutical Research）的加利福尼亞州簽約研究組織。在不到 1 年的時間里，該組織就新招募了 5,600 名病人，大部分在俄羅斯，也有一部分在保加利亞和前蘇聯加盟共和國格魯吉亞。俄羅斯最大的一家簽約研究組織 PSI Pharma 只用兩個星期就為一種高血壓藥第 III 期的試驗招募了 2,400 名病人。比利時調查人員同期內只招募了 20 名病人。 ????醫藥公司聘請簽約研究組織作為中間人，通過他們尋找醫生并向其支付工資，招募患者，以及提供本地化的專業知識和監管經驗。伴隨著臨床試驗日益向全球范圍擴展，簽約研究組織行業也迅速成長，市場研究公司 CenterWatch 預計今年這一市場的營業額達到 110 億美元。簽約研究組織的數量現在已經超過了 1,000 家，他們規模大小不等，既有位于保加利亞索非亞和印度班加羅爾這些地方的小型初創企業，也有在全世界 80 個國家開展業務的股份公開的跨國公司?？偛课挥诒笨_萊納州的昆泰公司（Quintiles）是最大的一家。據該公司負責東歐地區業務的副總裁海因茲?卡曼（Heinz Carmen）介紹，公司的東歐分部今年在 2,500 多個地點開展試驗，參加試驗的患者人數接近 3 萬人。 ????杰士曼說，醫藥公司有時將試驗項目面向大型簽約研究組織公開招標，中標的組織再將試驗項目的現場管理事宜外包給小型的更加專業化的企業，例如杰尼公司。西方制度審查委員會（Western Institutional Review Board）首席執行官安杰拉?鮑文（Angela Bowen）認為這種做法存在問題。該委員會是一家營利性的倫理組織，醫藥公司聘請它來確保臨床試驗滿足了國際標準。根據鮑文的經驗，規模較小的簽約研究組織不愿意批評其雇請的醫生，因為批評他們可能會削弱未來向醫藥公司提供醫生和病人的能力。“他們與發起人之間的金錢關系導致了這些額外的因素，”鮑文說，“因而形成一種可能導致惡劣行徑的情景。” ????這可以部分解釋下述現象: 世界衛生組織以及歐洲和美國的醫藥組織正在追趕行業轉移的步伐，并推動教育本地醫生及簽約研究組織，了解 FDA 對于所有提請其批準的試驗要求滿足的醫藥研究行為標準。這些國際承認的準則稱為“良好臨床實踐”（Good Clinical Practice），它要求設立本地的審查委員會，要求所有試驗必須經政府衛生部門批準方可開展，警告向醫生支付的費用不應過多，概括介紹如何獲得知情同意以及避免趁人之危利用脆弱病人。 ????但問題在于，這些準則只不過是準則而已。在 FDA 檢查之前，醫藥公司是否遵守國際標準，主要是憑其自愿。2002 年，美國國家生物倫理學顧問委員會（U.S. National Bioethics Advisory Commission）發表的一份報告認為，“發展中國家的倫理審查委員會不像美國委員會那樣會提出程序甚至倫理方面的問題。”美國國家生物倫理學顧問委員會是克林頓總統設立的一個機構，目的之一是應對藥品試驗全球化帶來的問題。去年夏天，另一份發表在《醫藥倫理雜志》（Journal of Medical Ethics）上的研究結果發現，在發展中國家開展的所有試驗中，有四分之一未獲得任何本地的官方審查。而且，美國的審批程序對于本地審查卻施加了很大的負擔。FDA 委員辦公室負責臨床作法計劃的主任大衛?里佩（David Lepay）說，“在提交本機構之前可以（在海外）開展研究，我們對此當然沒有管轄權?！彼a充說，一旦試驗數據被提交到 FDA，它們將像在美國開展的試驗所收集的數據一樣經受嚴格的評價?！按_信和核準，這是我們依靠檢查計劃所要實現的東西。” ????FDA要求國際試驗場地向現場檢查開放，但鑒于場地的數目巨大，這些檢查根本就是杯水車薪。去年，僅在俄羅斯一個國家就開展了 500 多個試驗項目，分布在大約 3,000 個場地。2004 年 FDA 在世界范圍內僅僅檢查了大概 100 個場地。調查人員希望指出一點: FDA 的檢查從來不曾拒絕承認在俄羅斯收集的數據。另外，雖然大多數試驗場地確實滿足了 FDA 的標準，但一般認為即便這些及格的場地也有待改善。去年檢查的國際場地之中，有 30% 以上因沒有遵守協議遭到批評，每 12 個之中有一個被點名沒有報告患者的不良反應。 ????雖然 FDA 希望全世界的倫理標準能夠達到其規章規定的水平，但藥品試驗的外包實踐卻顯示出另外一種情形。為了研究更多病人，為了在更短時間內招募到更多患者，為了盡量降低成本，藥品試驗仍將繼續向貧窮國家轉移。俄羅斯是當前的首要轉移目的地，但隨著經驗的積累和研究標準的提升，俄羅斯的成本必將隨之上漲。醫藥公司已經在波蘭和捷克共和國安營扎寨，正在繼續向東尋找新的試驗場。肯?凱茨（Ken Getz）說，“開發東歐市場可能還需要三年時間。”他是監察醫藥研究情況的臨床研究參與信息和研究中心（Center for Information and Study on Clinical Research Participation）的創始人，他說，“印度還需要五年，而中國，甚至還沒有被考慮到?！钡侥菚r，再想把藥品試驗這個海怪裝回瓶子里將會更加困難。 ????譯者: 蘭磊 相關稿件
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