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????為了利用基因組革命賺錢，一家新創(chuàng)企業(yè)正借助從納米技術(shù)和生物信息學(xué)方面學(xué)到的技巧生產(chǎn) DNA 芯片

????作者: Stuart F. Brown

????這是當(dāng)代醫(yī)學(xué)里價值極高的一個問題: 特定的（比如你的）人類 DNA中是否存在研究人員已知或懷疑與疾病有關(guān)的某種生物變異？有許多公司在尋找答案，其中一家是圣迭戈的生物技術(shù)公司 Illumina。在它的實驗室里，許多高性能機器─它們有個古怪的名字“Oligator”─把合成出無數(shù)個被稱作寡核苷酸的 DNA 單股短片斷。大多數(shù)寡核苷酸的長度只有 17 納米左右，但每一個寡核苷酸中所包含的信息都與人類 DNA 的 30 億個螺旋鹼基對的某一對完全一致。因此，每個寡核苷酸都可能解答那道價值極高的問題。在它里面可能蘊藏著延年益壽的信息。

????對 Illumina 公司首席執(zhí)行官杰伊?弗拉特利（Jay Flatley）來說，寡核苷酸還是造富的原料。它們也是 Illumina 公司 DNA 微陣列（即通常所說的基因芯片）的關(guān)鍵元件。它們是量產(chǎn)的一次性元件，正像計算機芯片推動信息技術(shù)革命那樣推動著生命科學(xué)的革命。基因芯片有大有小，大到平裝書，小到書簽，為科學(xué)家和藥物研發(fā)公司揭開遺傳之謎提供了低成本但卻是最得力、最靈感的工具。在暗示這一業(yè)務(wù)可能達到的市場規(guī)模時，弗拉特利說了這樣一句話: “我們希望，有朝一日，人在剛出生時就能確定其基因型。”

????52 歲的弗拉特利一點也不像個科學(xué)瘋子，他是芝加哥人，性格恬靜，滿頭銀發(fā)，擁有經(jīng)濟學(xué)和工業(yè)自動化兩個專業(yè)的學(xué)位。弗拉特利非常喜歡向人們炫耀 Illumina 的工廠，盡管它很難稱得上是工廠。事實上，那兒更像是實驗室，1,858 平方米的房子里燈火通明，室內(nèi)到處都是寡核苷酸、基因芯片組裝機、芯片掃描儀以及數(shù)據(jù)處理設(shè)備。弗拉特利自豪地指出，這間廠房規(guī)模小，成本低。“在同行中，我們的制造成本最低。”他說，這個工廠僅耗費 500 萬美元資金，相當(dāng)值得。Illumina 巧妙地運用了納米技術(shù)中的自行組裝法，所以只需不多的員工就可運行設(shè)備，由此簡化了芯片制造，降低了成本。

????2003 年人類基因組排序完成后，已經(jīng)為六家公司所利用，Illumina 便是其中之一。這些公司競相開發(fā)新技術(shù)，引領(lǐng)我們憑借這個歷史性的成就進入個人化醫(yī)學(xué)時代。屆時，我們可以根據(jù)人類的基因特性診斷、治療甚至是預(yù)防疾病。不過，這一切還只是夢想。今天的個人化醫(yī)學(xué)大多仍處于研究階段，科學(xué)家還在通過基因芯片來探究遺傳的作用方式和它在維持健康和導(dǎo)致疾病中起到的作用。這是一個年銷售額達 10 億美元的市場，而且規(guī)模還在以每年 15% 的速度不斷增長。這類研究最新的一個例子，是計劃中的人類癌癥基因組項目（Human Cancer Genome Project），該項目歷時九年、耗資 13.5 億美元，許多研究機構(gòu)的研究人員將在此對數(shù)千個癌癥樣本和健康組織的基因排序進行比較，以確定產(chǎn)生疾病的基因變異。

????基因芯片在藥物開發(fā)以及新生的藥物拯救領(lǐng)域中也發(fā)揮了重要作用。你的家庭醫(yī)生也觸手可及基因芯片分析所帶來的便捷。羅氏診斷公司（Roche Diagnostics）生產(chǎn)的 AmpliChip 芯片最近獲得了美國食品與藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)。這種餅干大小的裝置售價 525 美元，它能預(yù)測人體對治療心臟病、抑郁癥和其他疾病的處方藥的代謝能力。藥物實驗室將用它來幫助醫(yī)生確定療效最佳的藥物及用藥劑量。

????Illumina 與行業(yè)先鋒 Affymetrix 展開了激烈競爭，其他競爭對手還有安捷倫科技公司（Agilent Technologies）、通用電氣醫(yī)療部門（GE Healthcare）、Nanogen、NimbleGen Systems、ParAllele BioScience 和 Perlegen Sciences。Affymetrix 是該行業(yè)的領(lǐng)袖。這家擁有 13 年歷史的公司從 2003 年開始盈利，去年的凈收入為 4,800 萬美元，營業(yè)額達 3.46 億美元。Illumina 去年的營業(yè)額為 5,100 萬美元，虧損 620 萬，但公司預(yù)計今年將實現(xiàn)盈利。

????由于目前沒有哪家公司知道創(chuàng)建基因芯片的最佳途徑，因此這個快速發(fā)展的行業(yè)還沒分出三六九等。像達爾文進化論的物種競爭說一樣，誰能以最低的成本解決好數(shù)億個細小的問題，誰就將獲勝。技術(shù)發(fā)展極為迅猛，今天的領(lǐng)軍企業(yè)很可能會被擁有出色創(chuàng)新技術(shù)的行業(yè)新秀所擊敗。

????47 歲的約翰?施蒂爾普納格爾（John Stuelpnagel）正是憑借這股創(chuàng)新精神創(chuàng)建了 Illumina 公司，他從獸醫(yī)轉(zhuǎn)行成為生物技術(shù)風(fēng)險資本家，現(xiàn)任公司的首席運營官。20 世紀(jì) 90 年代末，施蒂爾普納格爾對 Affymetrix 公司最早在基因芯片領(lǐng)域展開的開拓行動產(chǎn)生了濃厚興趣。Affymetrix 利用照相平版印刷術(shù)艱難地在石英晶片上安裝寡核苷酸，一次安裝一個化學(xué)單元，這類似于計算機芯片生產(chǎn)商的工藝。但是，施蒂爾普納格爾從塔夫斯大學(xué)（Tufts University）一位化學(xué)教授研究出的一種替代方法中捕捉到了機遇。1998 年，他申請到了此方法的使用權(quán)，并創(chuàng)建了 Illumina 公司。

????幾個月后，弗拉特利拜訪了 Illumina 公司。“這是一項非凡的技術(shù)，”他說。“我立即愛上了它。”作為一名資深的行業(yè)帶頭人，弗拉特利是分子動力公司（Molecular Dynamics）的創(chuàng)始人之一，同時也是公司的首席執(zhí)行官，人類基因組項目（Human Genome Project）使用的 DNA 定序器便是該公司生產(chǎn)的。不久前，通用電氣的醫(yī)療部門收購了分子動力公司。“這次收購交易還沒讓我富到不再工作的地步，”弗拉特利說。所以，當(dāng)施蒂爾普納格爾問他是否愿意管理 Illumina 時，他欣然應(yīng)允。

????弗拉特利明白，在這個行業(yè)里，速度就是一切。到 2003 年，Illumina 已經(jīng)開始生產(chǎn)、推銷早期的芯片產(chǎn)品; 在此之前，Illumina 甚至已經(jīng)利用技術(shù)發(fā)展的黃金期成功實現(xiàn)了首次公募，并籌集到 1 億美元資金。弗拉特利說，Illumina 借助這筆資金迅速壯大，并在隨后出現(xiàn)的技術(shù)衰退中頑強地生存了下來，在此期間許多新創(chuàng)公司慘遭淘汰。以每股 16 美元上市的 Illumina 股票曾經(jīng)跌至 1.8 美元，最近公司的股價達到了 8.5 美元。目前，公司仍需籌集約 5,000 萬美元資金。

????弗拉特利愛上的究竟是哪項技術(shù)？Illumina 公司的巧妙設(shè)計是這樣的: 首先，把數(shù)十萬個寡核苷酸（即亞微觀的生物學(xué)傳感器）集中到極微小的玻璃珠上。這些玻璃珠非常小，數(shù)十個放在一起才相當(dāng)于本句話末尾的句點那么大。用高倍顯微鏡放大后，這些微珠看上去就像毛絨絨的網(wǎng)球。Illumina 生產(chǎn)了數(shù)百批微珠，每批微珠上附有一種不同的寡核苷酸，這種寡核苷酸會尋找并鎖定 DNA 樣本中某個具體的序列。

????其次，Illumina 把這些微珠混合在一起，形成一個“容器”，隨后在容器中插入若干束極微小的光纖（具體過程請參見“如何生產(chǎn)基因芯片”的圖解）。五萬根光纖組成一束，每根光纖的末梢有一個用化學(xué)方法蝕刻的小開口; 當(dāng)光纖接觸到由微珠組成的容器時，光纖會拾起一粒微珠并用末端的開口牢牢夾住它。經(jīng)過這番處理后，公司把這些光纖束組裝成書本大小的芯片平臺。

????每個微珠裝在什么位置并不重要，由于 Illumina 讓微珠在纖維上“自行組裝”，因此公司不必再為準(zhǔn)確布置大量的微小部件而耗費氣力，從而節(jié)約了大量成本。與其他公司不同的是，Illumina 采用了一種創(chuàng)造性的“解碼”流程，當(dāng)微珠進入自己的位置后，激光會掃描纖維束，以確認每個玻璃纖維的末端都有一個寡核苷酸。整個過程就好像在高空飛行的飛機里逐個確認地面人群中的每一個人，這的確是項了不起的技術(shù)。最后，所有寡核苷酸芯片可以繪成一張獨特的圖紙，公司把圖紙存儲在光盤里，并把它與芯片一起送交顧客。憑借這些微珠，Illumina 的產(chǎn)品具有驚人的分析能力: 公司的旗艦級產(chǎn)品─Sentrix Array Matrix 中有近 50 萬個寡核苷酸珠同時開展偵察工作，因此這種產(chǎn)品也是許多基因組實驗室里廣泛應(yīng)用的設(shè)備。

????客戶把微珠芯片插入經(jīng)過特殊處理的 DNA 樣本后，便可展開所有工作。當(dāng) DNA 樣本浸濕微珠后，每個寡核苷酸都開始執(zhí)行自己的偵察任務(wù)─尋找獨一無二的 DNA 序列組。如果有這樣的序列組存在，寡核酸將通過化學(xué)方法與之捆綁在一起。隨后，當(dāng)一束強激光掃描整個芯片時，與序列組捆綁的寡核酸將會亮起; 如果不存在這樣的序列組，寡核酸就不會發(fā)亮。整個芯片上不斷閃爍的微小亮光構(gòu)成了一個圖形，從中可以得出一連串有關(guān)被檢測的 DNA 樣本的信息。未來的某一天，這些燈光圖形可能會明確地解答出那些價值數(shù)百萬美元的難題，即感染疾病的個體性。

????在這項技術(shù)的幫助下，Illumina 擊敗了競爭對手，成為人類基因組項目最主要的基因芯片供應(yīng)商，這個被稱為“國際單體型測繪計劃”（International HapMap Project）[人們根據(jù)一種名為單倍型（haplotypes）的塊狀 DNA 想出了這個名字] 的項目由六個國家發(fā)起，擁有 1 億美元的后續(xù)研發(fā)資金。這個項目的宗旨是解決基因科學(xué)發(fā)展的重大開支障礙和實踐障礙。人類基因組項目創(chuàng)造了知識領(lǐng)域的珠穆朗瑪峰，巍峨壯麗的山峰固然令人贊嘆，但是攀登這座山峰必須付出巨大代價，更重要的是，這座山峰很難馴服。盡管今天的技術(shù)發(fā)展日新月異，但按照目前的估價，為某個人的基因組進行排序的成本仍然在 1,000 萬美元左右，這是個讓人望而生畏的價格。在醫(yī)生把基因組學(xué)當(dāng)作日常技術(shù)用來為每個病人治病之前，科學(xué)家必須把基因知識提煉為可以廣泛應(yīng)用的普及性技術(shù)。

????HapMap 項目的目標(biāo)，就是找出完成這項工作的捷徑。從基因的角度來看，任意兩個人最多只可能有 99.9% 的基因是相同的。而我們的獨特性，我們對疾病的敏感性，以及我們對藥物存留所產(chǎn)生的反應(yīng)，全都來自剩余的 0.1% 的基因組中。因此，近些年來，科學(xué)家一直在利用 Illumina 公司的基因芯片詳細檢查個人 DNA 樣本，以尋找可以說明問題的變異基因，即寡核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms，即 SNPs），也有人稱之為“snips”。SNP 在人類基因組中的位置，可以決定你的眼睛是棕色還是藍色。很顯然，這個作用沒有任何意義，但它還可以充當(dāng)指示疾病的風(fēng)向標(biāo)。利用 Illumina 公司的技術(shù)確定每個 SNP 的成本，已經(jīng)從兩年前的 50 多美分下降到了今天的兩、三美分。但問題是，每個人身體里有近 1,000 萬個 SNP，做一次徹底的分析仍然價格不菲。

????在美國，國際單體型測繪計劃主要由國家衛(wèi)生研究學(xué)會（National Institutes of Health）資助，而且該項目將于今年結(jié)束，它利用一種獨創(chuàng)的戰(zhàn)略進一步削減了基因分析的成本。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人類大部分的基因組都是以單倍型的形式組織在一起。這批 DNA 在人類繁衍過程中幾乎不發(fā)生任何變化，從中找出一些具有鮮明特點的 SNP，就足以確認整個單倍型的特性。因此，我們只需幾十萬個“標(biāo)志性 SNP”就能簡單地總結(jié)出一個人的全部基因組特征，這個方法可以把每個人的基因分析成本降低至幾千美元。如此低的分析成本，足以使全世界的研究人員開展各種比較研究。例如，用健康人的基因組與病人的基因組做比較。通過這樣的研究，我們將對從何入手開發(fā)新藥產(chǎn)生新的認識。在人類基因組項目計劃中，弗朗西斯?柯林斯（Francis Collins）始終負責(zé)管理工作，他還是國家健康研究學(xué)會全國人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute）的負責(zé)人，他說: “國際單體型測繪計劃創(chuàng)建了一套最根本的變異基因。如果你已經(jīng)了解到，某種基因的變異容易使某人患上某種疾病，那么這種基因變異就是你所能想象的最佳用藥對象。”

????Illumina 正在研制新型基因芯片，其中包括可以進行“基因表達概述”工作的芯片。這種芯片的任務(wù)就是在既定的時間段里探察出病人身體內(nèi)哪些基因仍處于活躍狀態(tài)，哪些基因已經(jīng)停止活動。研究人員認為，這種芯片產(chǎn)生的信息對全面揭示健康與疾病的秘密至關(guān)重要。弗拉特利還在帶領(lǐng)公司大舉進軍低端市場，即為藥物研究和診斷提供 DNA 技術(shù)。今年 2 月，弗拉特利以價值 1,750 萬美元的股票和債務(wù)保付收購了康涅狄格州專為此類應(yīng)用軟件提供技術(shù)的 CyVera 公司。這次收購使 Illumina 有能力在更廣闊的產(chǎn)品范圍內(nèi)與 Affymetrix 以及其他對手展開競爭，從而極大地提高了 Illumina 在未來幾十年內(nèi)繼續(xù)生存發(fā)展的幾率。屆時，每個人的醫(yī)藥箱里都會放有基因芯片。

????譯者: 蕭艾