尋找個性化療法
????在新技術的大力推動下，新興的基因科學把人們帶入了個性化藥物的時代 ????作者: John Simons ????2003 年 9 月初，達林?尼珀（Darlene Nipper）接到了可怕的消息。她先是得知在右胸上直徑兩厘米的腫塊就是癌。以前，婦科醫(yī)生跟她說: “我敢肯定你沒事，但最好還是做一次活組織檢查。”更糟糕的是，癌細胞已經(jīng)擴散到淋巴結(jié)。39 歲的尼珀正值春秋鼎盛之際，卻必須立即接受手術治療，切除腫瘤和部分淋巴結(jié)。她受到了沉重打擊，甚至辭去了 BET 基金會（BET Foundation）執(zhí)行董事的職務。 ????馬里蘭州貝塞斯達市郊區(qū)門診手術中心（Suburban Outpatient Surgery Center）的醫(yī)生向尼珀保證，通過接下來幾個月的連續(xù)化療，她會逐漸康復。但尼珀不相信，這并不奇怪。“在我印象里，所有接受化療的人都難逃一死，”她說。“我想，這就相當于判處我死刑一樣。”但是，尼珀的醫(yī)生告訴她，一項診斷性檢查的結(jié)果顯示，她的腫瘤攜帶多個 HER2（人類表皮生長因子受體 2）呈陽性的基因，讓她有條件嘗試一種新型藥物。聽罷這個結(jié)論，尼珀感覺自己仿佛中了大獎。 ????尼珀的基因讓她有資格參加赫賽汀（Herceptin）的臨床實驗，赫賽汀是一種治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物，但只有大量產(chǎn)生 HER2 基因的乳腺癌患者才能服用該藥，這種病人只占乳腺癌患者總數(shù)的四分之一。赫賽汀可以阻止某些遺傳信息，從而遏制癌細胞的生長。目前，赫賽汀還只能用于癌癥晚期患者的治療，患者在嘗試過其他形式的化療后方可使用該藥物，此種藥物的生產(chǎn)商 Genentech 公司努力讓它通過審核，成為一種早期癌癥治療藥。這也正是尼珀以及全國另外 2,700 名婦女所參與的工作。作為 Genentech 實驗的一部分，尼珀把赫賽汀作為治療乳腺癌的首要藥物。在一年的時間里，她每周接受半小時的藥物注射治療。注射療程于去年 12 月結(jié)束。但臨床實驗仍在進行，而赫賽汀能否成為早期乳腺癌的治療藥物還有待觀察。但是，尼珀的所有檢測指標都沒問題。“我的病情正在好轉(zhuǎn)，而且醫(yī)生認為我有 90% 的幾率不再復發(fā)，”尼珀說。“患者并沒有意識到用藥的隨意性有多大。而醫(yī)生實際上也不清楚藥物是否對你有效。你會感到這種治療方法更文明。” ????諸如赫賽汀這樣的藥物是專門針對具有相同基因特征的患者研制的，它們將給醫(yī)學界以及制藥行業(yè)帶來翻天覆地的變化。制藥行業(yè)有個不光彩的小秘密: 絕大多數(shù)在大眾市場上銷售的處方藥通常情況下只對 40% 至 60% 的病患人群有效。基因科學有望極大地提高這一幾率。科學家在人類基因組領域的發(fā)現(xiàn)有助于找出疾病的基因根源，并且進一步了解具有特殊基因型的病人會對治療方法產(chǎn)生哪些反應。這一研究有何益處？我們可以得到更安全、更有效的治療藥物。馬約醫(yī)療中心（Mayo Clinic）的醫(yī)藥和藥理學教授安德烈?特齊克（Andre Terzic）說: “我們可以幫助病人緩解癥狀，但是卻很難治愈疾病。未來真正要做的是找出疾病的根源并且根除問題。” ????真正的個性化藥物時代是指，你所服用的每一片藥物都是根據(jù)你的基因構成定制的，但這仍然是科學幻想，即使是最樂觀的醫(yī)藥專家也無法想象只針對一個人的市場研制藥片。不過，為具有相同基因組合的人研制專門的藥物已經(jīng)成為現(xiàn)實。除了 1998 年獲準銷售的赫賽汀之外，諾華公司（Novartis）的 Gleevec 也是其中之一，Gleevec 適用于因基因變異導致白血球過量的白血病患者。就實質(zhì)而言，Gleevec 關閉了導致細胞癌變的基因。這種治療方法只對美國的 5,000 名患者產(chǎn)生了影響。 ????更多此類針對性療法仍在研究當中。2003 年，科學家發(fā)現(xiàn)了完整的人類基因組序列，再加上基因分析的成本逐步下降，因此研究人員已經(jīng)加快了藥物研究的進程。英國市場研究公司 JSB Intelligence 預測說，在未來 20 年內(nèi)，個性化藥物的銷售額將達到大制藥公司營業(yè)總額的四分之三以上。 ????幾乎所有大型制藥公司都成立了藥物基因部門。葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）的研究人員最近分析了服用該公司生產(chǎn)的 Ziagen 的病人的基因信息，目的是了解為什么會有近 5% 的患者在服用該藥后出現(xiàn)了劇烈的過敏反應。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)有兩種基因與這種副作用有關。許多大制藥公司還聘請一些生物技術公司，如紐黑文的 Genaissance Pharmaceuticals，幫助它們尋找那些從不適用于廣大人群的藥物中獲益的患者，人們把這一過程稱為藥物救援。葛蘭素史克公司負責基因研究的高級副總裁丹?伯恩斯（Dan Burns）說: “我認為，在未來五至十年里，人們將看到生命科學呈現(xiàn)出爆炸般的發(fā)展勢頭，因為我們現(xiàn)在已經(jīng)有能力做一些幾年前根本不可能進行的工作。” ????今年 3 月，美國食品與藥物管理局（FDA）構建了一個審核、批準基因類處方藥的工作框架: FDA 公布了一系列人們期待已久的指導方針，規(guī)定制藥公司在提交新藥的審核申請時，如何正確地把參與臨床實驗的患者的基因數(shù)據(jù)附在申請中，以及何時提交這些數(shù)據(jù)。從 1995 年到 2000 年，在提交給 FDA 的藥物申請中只有 15 種新藥附有藥物基因數(shù)據(jù)，如病人的生物標志信息或特殊的基因型，出于安全或藥效方面的考慮，這些基因型應該納入病患人群或是排除在外。近兩年來，超過 100 種藥物的申請中附有此類數(shù)據(jù)。在新原則的指導下，這個數(shù)字有望在今年翻一番。FDA 的臨床藥性和生物制藥辦公室（Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics）主任拉里?萊斯科（Larry Lesko）將負責 FDA 新的基因數(shù)據(jù)項目，他說: “這份指導原則打消了業(yè)內(nèi)人士對 FDA 的期望的疑慮。我們必須小心對待｀大肆渲染基因作用＇的問題。鑒于越來越多的公司在研制治療疑難病癥的藥物，我們應該制定更嚴格的標準來辨別患者差異、選擇個性化藥物，以及確定藥物用量。” ????從制藥業(yè)的角度來看，現(xiàn)在是進入這一新時代的最佳時機。大制藥公司目前采用的經(jīng)營模式是，大量生產(chǎn)大眾化的、年銷售額可以超過 10 億美元的暢銷藥物，盡管這個模式非常有利可圖，但它的運作成本太高，而且充滿風險。在臨床開發(fā)過程中，約八成的候選藥物無法最終擺上藥店的柜臺。真正成功的藥物的研發(fā)和營銷成本幾乎達到 10 億美元。默克公司（Merck）召回偉克適（Vioxx）以及 FDA 最近命令輝瑞公司（Pfizer）停止銷售伐地昔布（Bextra）之后，藥物安全受到了更為嚴格的審查。普華永道公司（PricewaterhouseCoopers）負責生命科學的全球執(zhí)行合伙人特蕾西?萊夫特奧夫（Tracy Lefteroff）說: “制藥廠商可以通過發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的新療效、在開發(fā)過程中挽救（淘汰的）藥物、掌控產(chǎn)品生命周期、壟斷細分市場的辦法來擴大自己的市場份額，增加營業(yè)收入。由于制藥企業(yè)的成功很大程度上仰仗其市場營銷能力及品牌的知名度，因此，突出產(chǎn)品的藥理基因體學特點，有助于公司區(qū)分各自的產(chǎn)品并創(chuàng)造新的市場需求。” ????消費者需求已經(jīng)大力推動藥理基因體學的發(fā)展。當嬰兒潮時期出生的一代人逐漸步入老齡化，尤其是當他們患上癌癥或其他頑疾如阿耳茨海默氏病和心臟病時，他們迫切希望創(chuàng)造性治療方法的出現(xiàn)。Genentech 產(chǎn)品開發(fā)部總裁蘇珊?德斯蒙德－赫爾曼（Susan Desmond-Hellmann）說: “病人認為自己有權接受個性化藥物的治療。” ????當然，伴隨著每一項新技術的出現(xiàn)，奇跡般的承諾都會讓人們的期望膨脹，甚至有可能達到濫用和欺騙的程度。基因科學已經(jīng)成為當今社會的一個重要特征，塔吉特連鎖店（Target）甚至開始銷售家用基因組合治療工具包，這種產(chǎn)品的起價是 29.99 美元。在體育界，奧林匹克官員擔心，基因療法可能成為新的興奮劑，不誠實的運動員會利用它在不被發(fā)現(xiàn)的情況下重組肌肉組織。“DNA 飲食療法”是一種根據(jù)病人實際情況定制的飲食養(yǎng)生法，它可用來防治家庭遺傳疾病，盡管這種療法還有很多不確定性，但它已經(jīng)成了互聯(lián)網(wǎng)上的熱門話題。 ????很顯然，在這個領域中，人們對未來各種可能性的幻想將在某一天超越現(xiàn)實。但是，我們現(xiàn)在不妨從以下幾個方面了解一下基因科學已經(jīng)顯露出的影響力。 ????·拯救失敗的藥物。在基因組學的幫助下實施藥物救援的最有趣例子，莫過于 NitroMed 公司的 BiDil。1999 年，F(xiàn)DA 駁回了這一藥物的申請，理由是 FDA 發(fā)現(xiàn)它在治療心力衰竭時，效果不明顯。NitroMed 的科學家并沒有因此而氣餒，而是一頭扎進了臨床實驗得出的數(shù)據(jù)當中。他們發(fā)現(xiàn)，非裔美國人的臨床實驗結(jié)果遠遠好于其他族裔的病人。于是，他們立即請求 FDA 準許他們進行更大規(guī)模的臨床實驗，只是這次的實驗對象僅為黑人患者。 ????去年夏天，研究人員暫停了新實驗，因為經(jīng)驗證，BiDil 療效顯著，而繼續(xù)禁止在控制組里使用它的做法有違職業(yè)道德。NitroMed 公司稱，實驗數(shù)據(jù)顯示，患有心力衰竭的黑人患者在常規(guī)心臟治療的同時如果服用 BiDil，其生存率可以提高 43%。目前，F(xiàn)DA 正在審查這一藥物，而且有望在今年夏天予以批準。BiDil 將因此成為第一個專門針對某個種族群體生產(chǎn)并銷售的藥物。由于種族不是嚴謹?shù)倪z傳相似性指標，因此 NitroMed 正在仔細檢查數(shù)據(jù)，以便從病人中發(fā)現(xiàn)生物標志，從而讓處方更具針對性。“如果能夠證明其遺傳基礎，我們就能讓更多的患者受益，”公司財務總監(jiān)勞倫斯?布洛克（Lawrence Bloch）博士說。 ????·從傳統(tǒng)藥物中發(fā)現(xiàn)新療效。治療乳腺癌的藥物它莫西芬（Tamoxifen）可以幫助部分婦女預防骨質(zhì)疏松癥，但對于另外一些婦女卻起不到這一效果。印第安納大學的一項研究發(fā)現(xiàn)，對于具有與雌性激素分泌有關的遺傳性基因變異的婦女來說，它莫西芬可以幫助她們增強骨質(zhì)。下一步計劃是: 利用這些數(shù)據(jù)開發(fā)一種檢測手段，用以篩查基因變異的婦女。它莫西芬有可能被當作既治療骨質(zhì)疏松又預防癌癥的藥物賣給那些婦女。 ????·改進治療計劃。位于舊金山的加利福尼亞大學正在研究導致尼古丁過敏的遺傳因素。研究人員試圖發(fā)現(xiàn)吸煙者是如何上癮的。在實驗中，研究人員給 40 名從未吸過煙的患者（20 位亞裔美國人和 20 位歐洲人后裔）貼上一張含有七毫克尼古丁的皮膚貼，八小時后揭去，這大約相當于讓這些實驗者吸了七支煙。這項研究的牽頭人迪莉婭?登普西（Delia Dempsey）博士得出結(jié)論: 一些吸煙者之所以輕易就染上煙癮，也許是由他們的基因決定的。患者的基因如果使肝臟分解尼古丁較慢，那么他們就會對皮膚貼產(chǎn)生更強烈的反應。他們會變得焦躁不安、頭暈眼花，甚至覺得惡心。有趣的是，亞裔美國人在這部分人中占了較大比例。研究人員從中得出結(jié)論，吸煙者的基因很可能影響他們對尼古丁戒煙療程的反應。“可想而知，我們也許會對亞洲人種和高加索人種采取不同的戒煙計劃，”登普西說。 ????·戰(zhàn)勝艾滋病。HIV 病毒持續(xù)發(fā)生突變，從而產(chǎn)生抗藥性，這是這種疾病格外難治的原因。但是，醫(yī)生們已經(jīng)找到了一種方法，即運用基因檢驗的辦法來確定患者身上究竟出現(xiàn)了哪種病毒變異。在這種情況下，醫(yī)生可以根據(jù)基因的構成定制藥物，而不再是根據(jù)患者給藥。去年冬天，紐約艾倫?戴蒙德艾滋病研究中心（Aaron Diamond AIDS Research Center）的醫(yī)生接待了一名患者，此人感染了一種對多種藥物具有抗藥性的罕見 HIV 病毒，醫(yī)生們使用南舊金山 ViroLogic 公司開發(fā)的基因檢驗法對病毒進行了分析。此項檢驗的價值是無法估量的。艾滋病研究領域的知名人士、艾倫?戴蒙德艾滋病研究中心主任何大一（David Ho）博士說: “對抗藥性進行全面檢驗的技術很有價值，它能幫助我們澄清這位患者所需的最佳治療方案。”毋庸置疑，以基因為基礎的藥物是未來藥物。但是，正如何大一所言，未來就在眼前。 ????譯者: 錢志清 相關稿件
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