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????請看輝瑞公司怎樣使降血脂藥立普妥成為有史以來最暢銷的藥品

????作者：約翰?西蒙斯（John Simons）

????當布魯斯?羅斯（Bruce Roth）走在密歇根州普里茅斯小鎮時，人們總是纏著他喋喋不休或者在宴會上追著他表示感謝，這些早就是家常便飯了。身為輝瑞公司安阿伯實驗室化學部副總經理的羅斯說，“在教堂中我碰到過鄰居向我表示感謝，說我救了他們的命。”然而，羅斯早已不僅僅是一個地方英雄。去年一年，全世界有近 4,400 萬人通過每天服用羅斯 17 年前發明的一種名為阿托伐他汀鈣（atorvastatin calcium）的化合物降低了膽固醇。在市場上，這種藥物有一個更友好的稱謂──立普妥（Lipitor）。在六年的銷售中，它已經成為有史以來銷量最大的藥品。幾年后，它完全可能成為世界上第一種年銷售額達到 100 億美元的藥物。

????如果你從未聽說過立普妥或者它與輝瑞公司之間的關系，這可以理解。輝瑞公司轉眼之間憑借治療陽痿的藍色小藥片──萬艾可（Viagra），成為全美國人關注的焦點。自 1998 年上市以來，萬艾可受到如此多的關注，以至于人們認為它是輝瑞公司 2002 年 350 億美元銷售額的主要來源。實際上，與立普妥相比，靠吹捧起來的“輝瑞壯陽藥”17.5 億的年銷售額完全微不足道。2002 年立普妥實現的銷售額估計達 74 億美元，同時在被稱作“他汀類降血脂藥物”（statins）的市場中占據了 42% 的份額。與它最接近的競爭對手，默克公司（Merck）的舒降之（Zocor，辛伐他汀）則占據了 32% 的市場份額。

????他汀類降血脂藥物的前景可謂一片光明。僅在美國就約有 5,200 萬人因為膽固醇過高而需要求助于治療，但只有三分之一的人在接受治療。隨著新的患者開始使用他汀類降血脂藥物，立普妥的市場份額必將增加；更何況輝瑞公司本身具備強大的營銷實力，而立普妥的專利保護至少可以保持到 2009 年。除此之外，新的市場也可能出現: 立普妥與其他他汀類藥物已經進入治療阿滋海默癥和多發性硬化病的臨床實驗。

????如果考慮到輝瑞只不過是降膽固醇藥品市場新手的因素，那么它在他汀類藥物市場上取得的領先地位就顯得更為突出。立普妥在第一種他汀類藥物出現十年后才進入這個市場。輝瑞公司獲得生產這種改良過的他汀類藥物的專利權并使其成為最一鳴驚人的藥物的過程，是一個融匯了大膽營銷、把握戰機、金融實力和好運連連的傳說。同時這也是一個他汀類藥物的先行者──默克公司錯誤決策和喪失機會的故事。

????這個他汀類藥物的傳奇始于一個聽上去不大可能的地方──日本。1971 年，東京一家小制藥公司──三共公司（Sankyo）工作的遠藤博士（Akira Endo，據日文名譯出）開始研制降血脂藥物。早在十年前，研究表明人體的大部分膽固醇都是在肝臟中一種稱為 HMG-CoA 的作用下產生的（其余的部分直接來自食物）。盡管人們對此進行了幾十年的研究，一直沒有能夠找到一種化合物來抑制這種酶的產生。

????遠藤決心解決這個問題。他和三共公司的研發小組花了幾年的時間對超過 6,000 種細菌進行篩選，希望找到一種原發性的 HMG-CoA 抑制物，這種東西可以起到抑制其它細菌的作用。最后他找到了一種稱為美伐斯他汀（mevastatin）的化合物，這就是世界上第一種降膽固醇藥品。

????這一突破的消息很快在全球醫學界中傳播開來──但同時關于遠藤的他 汀類藥物可能引發腫瘤、肌肉萎縮甚至導致用于實驗的狗死亡的謠言也散播開來。這些謠言嚇退了許多制藥公司的研究人員，只有默克公司的首席科學家羅伊?瓦格洛斯（P. Roy Vagelos）逆風而動。他所在的年銷售額 15 億美元的公司在分子生物學和生物化學的應用研究中投下了大筆賭注，瓦格洛斯對遠藤的研究非常感興趣。

????從 1975 年起，瓦格洛斯幾度造訪日本；不久，默克公司成功地復制了遠藤的實驗。到 1978 年，默克公司的科學家找到了另一種降血脂化合物──洛伐他汀（lovastatin）并開始了長期的臨床實驗，以達到 FDA（美國食品藥物管理局）的要求。1987 年洛伐他汀最終進入市場，商標為美降之（Mevacor），是第一種同類型藥物。瓦格洛斯隨后成為該公司的首席執行官，默克公司現已成為世界上最大，最賺錢的制藥公司之一。

????作為市場的先驅，默克公司曾經面臨了雙重挑戰。首先，它需要幫助公眾了解膽固醇含量過高的危險（80 年代中期，減少心臟病發作的主要途徑是避免食用飽和脂肪物和高纖維食物，例如燕麥麩等）。另外，默克公司還得使醫生們相信他汀類藥物可以延長患者的生命。“很少有醫生有使用美降之的經驗，因而他們不會將其列入處方”。 美國衛生研究所（NIH）”膽固醇教育計劃的創建者之一，詹姆斯?邁肯尼（James McKenney）回憶道，“對醫生來說，真正的問題是: 這些藥物的安全性如何，它們能否真正改變總體死亡率?”

????默克通過研究證明他汀類藥物可以延緩死亡的同時, 美國人對膽固醇的認識也在提高。人們開始把高膽固醇與心臟病聯系起來。心臟病患者必須知道他們的膽固醇含量；人們甚至開始了解高密度脂蛋白 （HDL）或“好”膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）或“壞”膽固醇之間的差別。食品銷售商也生產出了相應的低脂冷凍比薩和無膽固醇薯條等食品。隨后制藥行業的競爭對手蜂擁進入他汀類藥物市場。例如，三共公司就與布里斯托－邁爾斯公司（Bristol-Myers Squibb）聯袂銷售一種叫做普拉固（Pravachol，普伐他汀）的藥品。

????越來越多醫生開始把他汀類藥物作為處方藥，但是還有許多人對這種藥品的長期作用提出疑問。1994 年 4 月，研究人員宣布了由默克公司贊助的“北歐辛伐他汀殘存物研究”的結果，這項研究簡稱 4-S。4,444 名高膽固醇并患心臟病的患者接受了默克的新型他汀類降血脂藥物的實驗。經過五年的試用，辛伐他汀使患者的膽固醇含量降低了 35%。更令人鼓舞的是，辛伐他汀將患者心臟病死亡率降低了 42%。“對我們來說，那確實是黃金時刻,”領導了默克公司 4-S 研究的推廣工作的加內特?斯基得摩（Janet Skidmore）說。默克迅速取得了 FDA 對辛伐他汀的許可，并以“舒降之”為品牌投入市場。憑著主導市場的產品和開創性的研究，默克公司很快便成了膽固醇控制的代名詞。舒降之迅速登上顛峰，1995 年舒降之與美降之（洛伐他汀）都成為了銷售額超過 10 億美元的熱門藥物。

????然而盡管 4-S 研究計劃對默克公司可以說是天上掉下的餡餅，但同時也是其厄運的開始。各種他汀類降血脂藥物的銷售量不斷增加為立普妥的問世鋪平了道路。

????早在 1982 年，在美降之（洛伐他汀）獲得 FDA 批準五年前，28 歲的布魯斯?羅斯還在羅切斯特大學化學系從事博士后研究。他對他汀類降血脂藥物有著特殊的偏好，并不斷通過復制其化學結構來進行實驗。這一年春天，羅斯成功地合成了與三共公司的遠藤博士十年前發現的他汀類化合物非常接近的化合物。羅斯的研究并沒有突破性，但他在合成與分析分子結構方面的才能引起了華納－蘭伯特公司（Warner-Lambert）安阿伯實驗室的注意。他們邀請羅斯進行了一次面談。“我認為我們之間的談話很引人入勝,”羅斯說道，“不過坦率地說，我從未聽說過這家公司的名字。”

????但羅斯或許使用過華納－蘭伯特的產品。華納－蘭伯特曾是一家大消費品公司，是 Schick 牌剃刀、Visine 護眼液和李斯特防腐液（Listerine）的制造商。1970 年，這家公司通過收購帕克－戴維斯（Parke-Davis）而步入了大型制藥公司之列。布魯斯?羅斯在拜訪華納－蘭伯特的過程中，對他們使用先進的計算機建立分子模型來提高新藥物研究速度的做法印象深刻，于是他決定加盟。1984 年，羅斯成為有 18 名科學家的動脈硬化癥研究小組的負責人。

????華納－蘭伯特公司對羅斯的期望甚高:成為他汀類降血脂藥物領域的重要廠商；而布魯斯?羅斯的工作就是確保這個目標能夠實現。1985 年 8 月他終于成功地合成了立普妥。但是羅斯本人最初也并不清楚這種藥物的真正價值: 動物實驗顯示立普妥的效果并不比默克公司的美降之（洛伐他汀）效果更好。布魯斯?羅斯明白，華納－蘭伯特公司決不會甘心投入大量資金只得到一種仿效藥物。

????此外還有其它的原因。美降之（洛伐他汀）已經成功地進入了臨床實驗的最后階段，而羅斯甚至還未曾找到能夠商業化生產立普妥進行的方法。“那花了兩年的時間，”羅斯說，而在此過程中公司的負責人們越來越不耐煩。到 1987 年，華納－蘭伯特公司陷入了巨大的困難：新藥物儲備接近干涸，而它在制藥公司中的排序也從第四位下降到第九位。布魯斯?羅斯說，“在 1987 年到 1989 年期間，人們不斷告訴我進行降膽固醇藥物的研究已經太遲了。”

????小道消息很快傳播開來，說華納－蘭伯特公司幾乎就要終結這項計劃。立普妥看起來充其量不過是風浪難測的市場上的第三種他汀類降血脂藥物。為了爭取最后的機會，羅斯極力主張對立普妥進行臨床實驗。實驗室的領導者羅納德?克勒斯威爾（Ronald Cresswell）把這個提議提交給了華納－蘭伯特公司高層領導。他們同意投入資金推動其中一項膽固醇化 合藥物的發展。如果失敗,公司就會終止在他汀類降血脂藥物上的投入。“我們好歹擲出了骰子，”羅斯說。

????但是，這枚骰子卻滾出了天文數字。對 24 名華納－蘭伯特公司員工的臨床實驗顯示，先前的動物實驗過低地估計了立普妥的效果。對人體使用的最低劑量（10 毫克）降低了 38% 的膽固醇，而這遠遠超過了使用同類藥物在 FDA 所規定的最高劑量水平時所產生的療效。

????華納－蘭伯特公司突然意識到挖到了金礦。不過，要在市場上后來居上，它明白必須借助外部銷售力量。第 5 大制藥公司輝瑞當時以強大的營銷而聞名，但它還沒有自己的他汀類降血脂藥物。因此當華納－蘭伯特公司扣響大門，正好與輝瑞一拍而合。1996 年，兩家公司達成了共同銷售立普妥的協議。

????合作關系最初親密無間。輝瑞的銷售人員明白立普妥遲到的加入可能更為有利。通過臨床實驗，公司可以針對市場上已有的他汀類降血脂藥物來對其尚處于保密狀態的產品進行實驗。而其他藥物的生產者卻無法這樣做，因為他們不可能拿到立普妥來進行比較。

????1996 年春，實驗結果送到了位于紐約輝瑞總部帕特?凱利（Pat Kelly）的辦公桌上。這份包裹里有許多頁文件，其中的一頁最為引人注目。它是一份用顏色編碼的曲線圖表，這個圖表把立普妥 與所有主要降膽固醇藥物──默克的舒降之（辛伐他汀）和美降之（Mevacor，洛伐他汀），諾瓦提斯制藥公司（Novartis）的來適可（Lescol，氟伐他汀）和布里斯托－邁爾斯生產的普拉固（普伐他汀）的效果一一進行了比較。“我永遠忘不掉看到那個圖表的感覺。”身為高級銷售主管，現任輝瑞美國藥品部總裁的凱利這樣說道。立普妥曲線的起點就比所有其它藥物高出許多，并且有明顯的上升趨勢。這意味著立普妥不僅擁有更有效的起始劑量，而且它降低的膽固醇比率也是別的藥物所不能匹敵的。輝瑞的營銷人員把這項研究戲稱為“曲線實驗”。“在圖表里它的顏色最為生動。”凱利回憶道，“在這個圖表里，它仿佛在說，｀啊哈! 現在我明白了，我們應該公布這個結果!'”FDA 在 1997 年 1 月認可了立普妥，同時準許輝瑞和華納－蘭伯特公司將這份曲線圖放進每份處方的藥瓶中。這實際上也是一份推銷員給醫生的宣傳品。

????為了進一步準備立普托的市場閃擊戰，輝瑞組織了一些由醫生組成的中心小組。這些小組找到了一個其他他汀類藥品錯過的賣點: 盡管醫生開他汀類藥物處方時可以參照以前的記錄，但他們仍然對高劑量用藥膽戰心驚。這一點促使輝瑞敦促 FDA 批準立普托以較低的始發劑量。FDA 同意了這個提議。它批準立普托每天服用的劑量為 10 至 80 毫克。而其他他汀類藥物的批準用量為 20 到 40 毫克。康乃爾大學維爾醫學院院長安東尼奧?高托（Antonio Gotto）解釋道，“醫生們聽到這個消息時的想法是：｀如果 FDA 敢批準立普托 80 毫克的最大劑量，那么 10 毫克肯定是安全的'。這一點是立普托主要的心理作用。”

????輝瑞公司的營銷人員現在把重心放在擊潰默克公司舒降之（辛伐他汀）上。為了實現這一點，他們斷定還需要特別的戰略: 以低廉的價格對抗默克。輝瑞內部負責立普托推廣的邁克?蘇瑟曼（Mike Suesserman）說道,“我們非常重視市場分析學的作用，定價完全基于來自醫生的反饋和銷售商的意見。我們希望每位患者都可以得到立普托的治療。”（現在使用立普托的費用為每月 66 美元，而使用舒降之的費用是 120 美元。）

????當立普托在 1997 年春上市時，得益于其他公司的研究進展，人們患高血脂癥的危機意識和醫生對降脂藥的信任得到了普遍提高。到 1998 年 6 月，立普托已經占領了 18% 的市場，僅次于占 37% 的舒降之。華爾街分析專家為立普托起了一個綽號：“渦輪他汀”（turbostatin）；1997 年 6 月到 1998 年 6 月，輝瑞和華納－蘭伯特的股票價格分別激增了 102% 和 83%。輝瑞通過抓住醫生心理進行營銷的成功使默克的主管們大為沮喪。其中一位主管回憶道，“我們忙于進行 4-S 研究，忽視了醫生是依據藥品的效力和價格而不是研究結果來開處方的。”

????通過與輝瑞的聯姻，華納－蘭伯特獲得的利益遠遠超過其預期。1999 年底，華納－郎伯同意被美國家庭用品公司（American Home Products）收購。但是他雄心勃勃的立普托合作伙伴卻不想當旁觀者。輝瑞打破制藥行業傳統的溫文爾雅介入收購戰，主動向華納－蘭伯特出價格，從而觸發大戰。七個月后，輝瑞以 900 億美元贏得了這場制藥行業史上最大的收購戰。

????隨著立普托歸入麾下，2001 年輝瑞直接面向用戶的廣告宣傳飛速運轉起來。而其不遺余力的工作旨在是傳達兩條簡單的信息。第一:“高膽血脂癥患者并不一定外表顯得不健康。”第二：“了解你的血脂指數──即你血液中壞膽固醇的水平。”每 1/10 公升血液中含 160 毫克以上的膽固醇是相當危險的，而 100 毫克以下則是最佳的。

????輝瑞對醫生的宣傳攻勢絲毫也不薄弱。向醫生們出售藥品并不是件容易的事。要想跨進醫生的大門，推銷員幾乎必須得與他們同樣了解保健趨勢。因此，輝瑞不斷地培訓并測試其多達 13,000 人的銷售隊伍。一次為期五周的新人訓練營包括解剖學和生理學的各種課程。沒有什么是光憑運氣獲得的。接受訓練的人要通過數星期對醫生進行的模擬推銷。這些像電影布景一樣模擬診所設在輝瑞位于紐約北部的校園中。在這些模擬課上，老的銷售代表扮演匆匆忙忙、脾氣暴躁的醫生。受訓人在規定的時間內，憑借自己的能力推銷出輝瑞的藥品。

????所有這一切反映出輝瑞的主要銷售策略: 它想讓醫生們不僅把輝瑞的銷售人員當作重要的藥品供給來源，而且是最新、最有價值的醫藥信息的來源。”負責培訓的副主任理查德?布拉騰（Richard Braaten）說：“重要的是（推銷員）要能接近那些沒時間的醫生。我們需要他們在必要時可以在走廊上進行推銷。”輝瑞的做法似乎很有效。2002 年，行業咨詢公司維里斯潘（Verispan）對全美醫生進行了一次調查，輝瑞銷售能力被評價為“最受尊敬的”。這個名聲幫助輝瑞的銷售代表成為行內的出類拔萃之輩。根據維里斯潘的調查，他們每年拜訪客戶 552 次，而葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）為 409 次，默克為 379 次。

????但是，這些銷售和營削能力有時也會做的離譜。去年 10 月，輝瑞被迫向美國政府支付 4,900 萬美元，用于解決向納入醫藥保險體 系 Ｍedicaid 的低收入家庭使用立普托時收取過高費用的訴訟。輝瑞公司的官員解釋說這一事件發生在收購華納－蘭伯特之前，而且責任在合作推廣的華納－蘭伯特一方。此外，去年秋天，FDA 要求輝瑞公司停止在雜志廣告上宣傳立普托可能沒有其他他汀類藥物具有的副作用。輝瑞被迫改變措辭。

????即使立普托的銷量繼續增長，輝瑞還是面臨著挑戰。有關長期使用他汀類藥物的影響一直存在爭議。2001 年，拜爾公司自動從市場上撤回了其生產的他汀類藥物貝可樂（Baycol），原因是 FDA 把 31 例死于肌肉惡化的病例歸咎于貝可樂。另外，德克薩斯泰勒市的心臟病專家 彼特?蘭斯喬恩博士（Peter Langsjoen）進行的一項研究發現，三分之二的患者在接受他汀類藥物治療六個月后顯示出心肌軟化的癥狀。這項研究并不具有決定意義，但 FDA 正在考慮蘭斯喬恩提出的建議，使用政府專用基金對他汀類藥物的長期影響進行研究。去年五月蘭斯喬恩還提出讓 FDA 責令所有他汀類藥物必須在藥瓶標簽上印上警示的內容。蘭斯喬恩認為，最重要的是，人們需要謹慎使用這些藥品:“醫生們在開他汀類藥物處方時漫不經心。實際上醫生在開這些藥品時需要非常慎重。”

????輝瑞銷售隊伍也很快會受到考驗。2003 底，AstraZeneca 公司將會推出一種名為可樂斯托（Crestor）的他汀類藥品，這種藥不僅可以更有效地降低壞膽固醇，而且還可以增加良性膽固醇。可樂斯托也遇到了意料之外的阻礙，而且仍然需要通過 FDA 批準，但其市場總監阿德勒?古爾芙（Adele Gulfo）對所面臨的競爭了如指掌。她曾經是輝瑞──華納－蘭伯特立普托前期市場策劃團隊的一員。“因為可樂斯托具有立普托所沒有的療效,”古爾芙說,“所以這場競爭不會是百事可樂對可口可樂的傳統銷售戰。我們的市場仍然處于襁褓期；3,600 萬美國人需要膽固醇治療。并且我們在如何 對待這個市場方面處于更主動的地位。”對輝瑞而言，它并不準備改變自己的既定市場策略。凱利說道，“我們的方法不變──｀醫生，你了解立普托。我們給你看過有關的數據。你有什么理由去用別的東西?'”

????即便可樂斯托對輝瑞構成威脅，還在成長的市場仍然為兩種藥物都提供了空間。隨著在嬰兒潮時期出生的人們逐漸衰老，2002 年的 188 億美元全球市場的需求到 2007 年有望增加到 236 億美元。而這其中還不包括他汀類藥物還可能治療阿滋海默癥和多發性硬化病。

????無論有多么廣闊的前景，立普托不可能完全支撐起輝瑞的增長。這讓我們再次想到了布魯斯?羅斯，這位世界上影響最大的藥物的發明人并未在他汀類藥物領域滯足不前。他現在正領導著好幾個心理治療和皮膚病學的研究小組，并且還負責著輝瑞每年 52 億美元的研發資金的使用。羅斯已不再是純粹的研究人員；用他自己的話說，他已經是一名“正在研究失敗”的全職經理。他說道，“去年，我們制造了 5,000 多種化合物。但其中只有六、七種可以用于臨床。 我在花許多時間試圖了解這些失敗，以便增加我們成功的機會。至于他所從事的工作所存在的巨大風險和潛在的回報，每天早晨都有一件事可以提醒他──因為羅斯自己也要服用一定劑量的立普托。

????譯者：胡顯耀