為什麼干細胞將會改變醫學？
????作者：辛西亞?福克斯（Cynthia Fox） ????它們被稱作"神奇的種子"。它們具有治療疾病、使器官再生、甚至延年益壽的潛力。它們還將徹底改變我們的行醫方式。 ????理查德?加爾（Richard Garr）揮動手臂，就像分開劇院的幕布一般走入位于馬里蘭州學院公園（College Park,Md.）的實驗室。該實驗室在很多方面都呈現出勃勃生機。身穿白大褂的技術人員忙著將營養液從移液管中滴到皮氏培養皿中──數以百計的這樣的培養皿被儲存在小冰箱里。從顯微鏡中看過去，其中一些培養皿中的物質看上去就像時裝模特用的洗手池的池底──被丟棄的假睫毛漂在粉紅色的水里，另外一些則像被壓扁的蜻蜓。實際上，那粉紅色的液體里是氨基酸和生長素，"蜻蜓"則是從"睫毛"中生長出來的人類神經細胞，用紐爾斯德生物藥品有限公司（NeuralStem Biopharmaceuticals）的首席執行官加爾的話來說，它們是"世界上最大的人類胎兒神經干細胞補給中心"。 ????這些細胞正在加爾的實驗室以及越來越多的生物技術公司中培育，以便取代由于難以治愈的腦部病變所損失的神經細胞，包括帕金森綜合癥（Parkinson's disease）和老年癡呆癥（Alzheimer's disease）等病癥。如果加爾和其他在同一領域里工作的人們正確無誤的話，他們的研究結果將徹底改變 21 世紀的醫學實踐和藥物的生產方式。 ????科學家們一直在談論著這一轉變──從傳統的藥物轉向被稱為可再生的藥物，而這都源于人們在 1998 年發現的人類胚胎干細胞。當時擔任國家衛生研究所（NIH）主任的哈羅德?瓦莫斯（Harold Varmus）對國會宣布："這項研究可能會給醫學帶來一次革命，它能提高生命的質量和壽命。它幾乎會涉及到醫學的任何一個領域。" ????他樂觀的根據是：可復制的胚胎干細胞是目前存在的最有效的細胞。它會在受精后迅速發育，然后分裂為大約 210 種具有特定組織形態的胚胎干細胞，正是這些胚胎干細胞演變成了組成身體各種組織和器官的成熟細胞。（例如，紐爾斯德生物藥品有限公司的細胞就可以演變為神經細胞和其余兩種成熟的腦細胞。）我們身體的大多數組織在嚴重的病癥或損傷后無法復原，是因為它們多是由成熟的、無法再生的細胞組成的，而在我們出生后，只有一些零星的干細胞會保留下來。 ????干細胞對于當今療效單一的藥物無法治療的頑癥可以提供多種解決方法。成熟細胞通過相互擊打數千個細小的分子（如同有機彈球一般）實現交流，其中每個分子在細胞語言中代表不同的詞匯。多數頑癥都涉及許多分子間語言交流的突然消失，而傳統的制藥行業則是每次對付某一種分子，也就是某個彈球──也就是說，足以打通阻塞的血管以暫時遏制心臟病的發作，但還遠不足以阻止所有在心臟病癥狀中匯集的分子病理因素，更不用說是癌癥或與年齡有關的病癥了。 ????干細胞不僅僅是完整的細胞，它們是處于早期發育過程中敏感度極強的細胞。它們可以熟練地運用細胞語言，同時迅速篡改許多分子信息，就像它們在構 身體時所做的那樣。一旦被移植，它們看來可以對分子的呼救信號做出反應。對于心臟病的發作，它們的反應是形成血管和心肌。對于神經細胞損傷，它們的反應方式或是變成并取代已經死去的神經細胞，從而成為大腦的自我對話中毫厘不差的一個組成部分；或是通過發布分子指令，重新教會大腦復原的語言。無論是通過哪種方式，用人類基因組科學公司（Human Genome Sciences）的首席執行官哈茲爾廷（William Haseltine）的話來說，干細胞似乎是在"提醒身體它知道如何治愈自己。"哈佛大學的神經生物學家伊萬?施耐德（Evan Snyder）則稱之為"神奇的種子"。 ????雖說科學家們將干細胞用于主流醫學尚待時日，但達成這一目標的速度既取決于實驗室里的突破，也將取決于政治。從事胎兒及胚胎干細胞研究的生物技術公司在很大程度上依賴于共享的學術研究，它們多數是由美國政府這架全世界最大的基礎研究機器資助的。然而，胎兒干細胞是從流產的胎體上獲得的，胚胎細胞則來自于那些體外受精診所，這樣便將干細胞置于美國有關生育權利的辯論之中。聯邦政府對于人類胎兒細胞的資助在 1987－1993年間遭到禁止，而為期五年的對于資助胚胎細胞研究禁令也僅僅是在去年夏天才獲得解禁。今年，正當一項包含由干細胞生成腦細胞的臨床試驗進行之際，布什政府又提出了重新恢復一項或兩項禁令的可能性。4 月份，國家衛生研究所被勒令取消一次審核胚胎研究申請的會議，并將很快決定是否給予資助。雖說這類禁令不會直接影響到私營產業，可另一類卻極有可能：國會正在討論是否將所有的治療性克隆行為宣布為非法，這正是像 Geron 公司這樣的生物技術公司正在使用的從胚胎干細胞培育神經細胞的技術。紐爾斯德生物藥品有限公司的顧問、哈佛大學的神經科學家奧利?艾薩克森（Ole Isacson）說，政治方面的不確定使得美國的一些最好的科學家威脅著要遷居歐洲，在那里，支持干細胞研究的法律正在獲得通過，加利福尼亞州帕羅?奧托 （Palo Alto, Calif.）市的一家名為 Stem Cells 的生物技術公司的發起人之一歐夫?韋斯曼（Irv Weissman）說，禁令將是"令人沮喪的"。許多人擔心美國的研究工作會因而滯后，從而使數百萬的生命──以及金錢──遭到損失。其它人則較為樂觀，其中包括正在聯合發起支持該研究法案的 70名左右的國會成員。哈羅德?施耐德說："事實的力量太大了，以至于無法將這個魔鬼重新裝回到瓶子里。" ????很少有人能夠像加爾那樣理解干細胞政治中所包含的性命攸關的利害關系。加爾無論如何也不像是一場醫學革命的先鋒人物──僅在六年前他還是馬里蘭州的一個房地產開發商。那時，他的小兒子馬修得了一種腦瘤。一天，他帶著馬修去參加一個和校友約好的游戲，這個校友的父親卡爾?約希（Karl Johe）是一位科學家。加爾想要說明馬修有時無法保持身體平衡。在實驗室里呆了一夜的約希身著浴衣為他們開門。然后兩人談起馬修的病情，"總有一天我們會治好這種病的，"加爾回想起約希所說的話。 ????約希的自信源于他在國家衛生研究所的神經科學家羅恩?麥凱（Ron McKay）實驗室里所做的研究，而麥凱則是世界上在嚙齒動物神經干細胞方面發表論文最多的人。在 90 年代初，麥凱同其他人在嚙齒動物的大腦里成功地分離出神經干細胞，在 1993 年，即第一個關于聯邦資助的禁令解除之后，他們開始在人類胎兒腦組織中找到了干細胞。 ????第一種被發現的人類干細胞是血液干細胞，但從一開始，神經干細胞看上去似乎更有商業應用前景。首先，它們更容易被復制。它們將被移植到對免疫系統處于半保護狀態下的大腦里。而對于其他許多種干細胞來說，人們或者要像任何器官移植那樣，必須要對它們進行一個會導致身體損害的、終生的免疫抑制藥物療程，或者采取從患者身上取下，復制，而后再送回的方式，即今天大多數血液干細胞被移植以重新構成化療患者血液的一種費用昂貴的辦法。而神經干細胞則預示了一種利潤豐厚且炙手可熱的市場前景，使它變成Geron 公司首席執行官托馬斯?歐卡馬（Thomas Okarma）所說的，首屈一指的 "21 世紀的藥片"。 ????起初，許多神經學家對此都持懷疑態度。他們在很長一段時期里都相信成人的大腦是無法再生的。但是，當他們發現了干細胞可以治療老鼠大腦的許多種腦部病癥時，他們開始改變了看法。去年 11 月份召開的神經學學會 （Society for Neuroscience）會議簡直就是一次干細胞的盛會。一些尖子大學夸耀說，在成年哺乳動物大腦里，移植的神經干細胞可以：幫助修復脊髓損傷中切斷的軸突；遷移到老年癡呆癥患者的血小板里；在中風和創傷性大腦損傷后，恢復一部分運動機能。用韋斯曼（他在 1991 年分離出了第一個人類血液干細胞）的話說，"它代表了你所能想象的最偉大的醫學變革"。 ????盡管如此，神經干細胞是如此活躍、意志頑強，以至于沒有人可以想出什麼辦法來控制它們在培養皿中的生長，也就是說，無法每次都把它們培養成為適當的神經細胞種類和適當的數量，而這正是任何商業開發的要求。如此一來，便使那些大型制藥公司失去了興趣，而對將來禁令的擔心也嚇跑了一些研究者。可早在 1995年，約希便相信他有許多解決辦法。于是，他抓住了加爾，一個不顧一切急于醫治他兒子的實業家。"在實業界，你不會沒完沒了地研究, 你很快就會見到結果，"約希解釋說。那一年，兩個人辭去了原來的工作，成立了紐爾斯德生物藥品有限公司。 ????當時，人們都認為只有一個神經干細胞，48 歲的加爾坐在他的辦公室里回憶說。一張顏色發黃的剪報貼在他身后的墻上，內容是關于一個死于腦癌的男孩。結果是，大多數的研究者都認為，讓神經干細胞分化為組成人腦的各種神經細胞的辦法就是在培養皿里把它們和不同的生長素放到一起就行了。然而，正確的處方──大腦所需要的細胞──還是無從尋覓。 現在已是紐爾斯德生物藥品有限公司首席科學家的約希相信他有辦法解決這個難題。可能會有許多不同的干細胞，每個都有自己的偏好。奧秘也許就是少用一些竅門。如同加爾所說的，"那些合適的細胞會自己做出正確的事情。" ????于是，約希不僅培養一種細胞，而且同時培養了許多種細胞，它們都是從大腦的不同部位獲得的。果然，每種細胞都成為了他所需要的神經細胞。開始，叁種不同的腦細胞會以無法預測的比例出現。但隨著他鼓弄這些細胞，他看到了別人才開始有所覺察的現象：干細胞之間會交換能夠深深影響它們生長的信息。"干細胞會說話，"加爾說，他那張帶著黑框眼鏡的臉由于興奮而漲得通紅，"它們說：'嘿，不要變成神經細胞──我已經是一個神經細胞了。'"這樣，約希把它們分離出來，看啊！他得到了更多可以預測的比例。 ????只要在紐爾斯德生物藥品有限公司的實驗室走一遭就可以發現，這些活生生的產品除了說話以外，還能做別的事情。在科學家們不斷供應含有氨基酸、維他命、礦物質、含鐵蛋白質和其他各種生長素的特制飲食的幫助下，它們夜以繼日地復制自己。紐爾斯德生物藥品有限公司想要對付的許多神經退化病癥都涉及到不同種類神經細胞的損失，因此，每個培養皿中的神經干細胞都取自胎兒大腦的不同部位：一盤是大腦中部的干細胞，用于更換由于帕金森氏癥損失的多巴胺能神經細胞（dopaminergic neurons）；一盤脊髓干細胞，用來代替由于魯蓋瑞氏癥（Lou Gehrig's disease）而損失的運動神經元；而這一盤是用于老年癡呆癥的海馬狀細胞；還有一盤是用于家族黑蒙性白癡（Tay-Sachs）的腦皮層細胞。 ????約希解釋說，必須對所有的細胞進行監控和扭動，否則"它們會改變本性。"紐爾斯德生物藥品有限公司相信可以控制它們。"我們可以一次次地在一個培養皿中制造幾乎同樣數量的不同種類的神經細胞，"加爾說。目前，公司已經申報了一項專利，稱它的細胞現在可以翻 60 番──能夠從一個細胞中生出數十億個細胞，而這大致就是商業化的門檻了。 ????正在用病鼠試驗這些細胞的紐爾斯德生物藥品有限公司并非是唯一在胎兒神經干細胞方面取得進展的生物技術公司。一些人仍然認為只有一種神經干細胞，而約希的細胞不過是中間體，或是原生細胞，學術界則不會對該公司的聲明做出評論，因為紐爾斯德生物藥品有限公司并沒有把它發表在專業刊物上。這種更傾向于保護專利而不是分享研究成果的保密做法在業界并不少見，但仍有許多人對此表示反對。美國國家神經疾病和中風研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）的神經病學家蓋伊?麥克漢（Guy McKhann）說："他們也許是對的，但人們傾向于以更為傳統的方式發表那類信息，這樣，如果它是真的，人們就能夠確實地看到他們是如何做到的了。" ????約希的方法也同樣引起了興奮。當年他在麥凱實驗室時發表的一篇專業論文（這篇論文支持了紐爾斯德生物藥品有限公司的某些說法）被 180 多篇學術論文所引用。加爾說，在他 7 月份參加了一次同食品和藥物管理局（Food and Drug Administration）討論預期在兩年后開始的臨床試驗的會議后，幾乎"每個人"都給他打了電話。紐爾斯德生物藥品有限公司的一些說法也得到了附和，有 3 家學術機構將很快報告，它們也可以把胎兒神經細胞復制足夠的次數，從而使它們具有商業可行性。 ????關于把以治療為目的克隆行為判定為非法的說法使諸如 Geron 這樣的公司感到擔心，該公司希望把它獲得專利的胚胎干細胞變成真正的帶有標識的器官和組織的園地。從理論上來說，Geron 公司有能力把在創造多莉羊時運用的技術用于克隆所需要的細胞。這一過程包括，比如說把一個從患者耳朵上獲得的皮膚細胞的細胞核植入一個卵細胞，讓這個卵細胞開始生長，然后挑出同患者具有相同的遺傳因子的胚胎干細胞以培育成所需的任何細胞。這樣，就不必害怕排斥，或需要服用免疫抑制藥物了。 ????而即便實行一項禁止克隆的法令，Geron 公司仍然可以使它的神經細胞商業化，因為進入大腦的人類細胞不需要長期的免疫抑制治療。而首席執行官奧卡馬確信 Geron 公司不會受到直接的攻擊，他指出在國會有數十位議員支持傾向于干細胞試驗的法案。在他那位于加州門洛帕克市的辦公室里，一條睡眼朦朧的篤賓犬正守護著他的辦公桌，他說："這些細胞真是威力無比。" ????然而，胎兒和胚胎細胞可能還會處于爭議之中，這也就是為什麼許多科學家希望從我們一直在身上攜帶直到成年的少量干細胞中找到替代物的原因。但只有一家著名的公司在致力于研究成年人的神經干細胞，即瑞典的 NeuroNova 公司。這不只因為成人干細胞過于稀少，還因為到目前為止，它們僅僅是從患有腦疾并且正在做腦部手術的病人那里獲得的（盡管 Stem Cells 公司在進行胚胎組織研究工作以外，還開始對從尸體上獲得的神經干細胞進行研究）。其他地方的研究者們目前正在尋找刺激我們體內神經干細胞生長的分子──Prozac 可能就是其中一種。而且可能還有另外的一種替代物，一種被稱之為跨變異的陌生現象，即一種成人干細胞可以轉化為另一種干細胞。 ????在這一領域里人們開展了令人驚異的大量的新的工作。賓夕法尼亞州馬爾文市的 Neuronyx 公司正在把曾經認為是只能變成軟骨和骨骼的成人骨髓細胞轉變為神經細胞。因為骨髓干細胞數量非常稀少，弗羅里達州克利爾沃特市的 Cryo-Cell 公司聲稱有一種更好的方法，即從臍帶血中采集的干細胞在一種由胎兒大腦里獲取的生長素的培養下可以變為神經細胞。目前成人骨髓或臍帶血液干細胞的復制能力尚不可知。但在今年春天，位于新澤西州雪松丘市的 Anthrogenesis 公司聲稱它可以從胎盤中挑出比臍帶血中多 10 倍 的干細胞，而這些細胞可以形成包括神經細胞在內的多種組織。還有兩家公司──北卡羅來納州達勒姆市的 Artecel Sciences 公司和洛杉磯的 StemSource 公司──聲稱，他們找到了最終的、無限量的而且是無可置疑的干細胞來源：人類的脂肪。StemSource 公司說，它可以將這些細胞轉變為肌肉、骨骼、軟骨和神經細胞。 然而，多數的成人干細胞研究工作比胎兒細胞研究落后十年。位于馬薩諸塞州劍橋的 Curis 公司同 Aegera 公司達成了一項價值為 2,500 萬美元的合同，把成人和胚胎的皮膚干細胞轉變為神經細胞。它的首席執行官道羅斯?帕拉迪卡（Doros Platika）說："廣泛的胎兒研究對于制造成人干細胞絕對是有必要的。"Stem Cells 公司的韋斯曼對此表示認同："人類成長的最大奧秘就存在于早期胚胎和很久以后器官形成之際的這段時間里。現在我們所需要做的，就是對這些細胞和遺傳活動加以全面的了解。" ????干細胞可以提供比基于分子的藥劑更為戲劇性的的治療前景，但它們決不會像藥片那樣廉價地從流水線上滾落下來。而且它們也不會很快地占有每年每種病癥達7 億美元的市場──更有可能會是 2 億，加爾說。但在培養皿里培養染病細胞也能為諸如紐爾斯德生物藥品有限公司帶來滾滾財源，足以支持細胞移植試驗，而這類試驗最終會拯救像他兒子那樣的人們。 ????在紐爾斯德生物藥品有限公司的另一個房間，帶有巴克?羅杰斯（Buck Rogers）這類名字的機器，如 CEO 2000 XL 和 BioRobot 8000，正在將染病的神經細胞破解為數據，將 ACGT 幾個字母以似乎無窮盡的組合形式拖過屏幕。加爾說，"就是在這里，神經干細胞可能會找到它們的第一次應用，這是科學兩個最熱門學科的聯姻──干細胞和基因組。"一家位于馬里蘭州蓋特斯伯格市的功能基因組公司──Gene Logic 正在付給紐爾斯德生物藥品有限公司 750 萬美元用于創造染病細胞，并且向該公司投資 800 萬美元。其目標是：將基因數據賣給制藥公司用于藥物測試研究。這筆錢是紐爾斯德生物藥品有限公司的第一筆大收入。Geron 公司同塞萊拉公司（Celera）也有一筆類似的合同。 ????"你聽說了麼？"加爾問道，他指的是最近的科學論文，"用帶毒的基因武裝起來的神經干細胞，可以追蹤并縮小老鼠的腦瘤。"他瞥了一眼手表，然后就走掉了──他要去陪他的兒子做一次新的放射治療。癌癥又一次在 14 歲的馬修身上發作了。 ????譯者：張智勇 相關稿件
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