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????作者：David Stipp?

????微處理器構(gòu)筑了新的經(jīng)濟(jì)形態(tài)，創(chuàng)造了巨大的財(cái)富，改變了生活方式。基因芯片的影響可能更大。

????20世紀(jì)后期，是一個(gè)膨脹得厲害的時(shí)代，將來(lái)，經(jīng)過(guò)那時(shí)的歷史學(xué)家壓縮以后，大概只有兩件事情值得大書特書，寫上一個(gè)章節(jié)。第一件是計(jì)算機(jī)芯片的出現(xiàn)，它使我們能把自己的聰明才智注入到從炸彈到賀卡、到移動(dòng)電話的各種物品之中。另一件更加重大：科學(xué)家揭開(kāi)了人類基因?qū)M——我們生命的最基本的成分——的奧秘。

????第一場(chǎng)革命的章節(jié)肯定將從硅谷寫起。1971年英特爾公司在那里開(kāi)始了微處理器的研制。第二場(chǎng)革命的發(fā)源地還沒(méi)有確定，盡管最近人們的注意力集中到蘇格蘭的羊圈，但是最可能入選的仍然是硅谷，而這并非巧合。在硅谷制成的生物芯片的影響將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)任何DNA仿制品的影響，促使行醫(yī)治病和生活質(zhì)量發(fā)生變化。??

????這些能夠改變世界的生物芯片正式名稱為脫氧核糖核酸?(DNA)陣，與帶來(lái)信息時(shí)代的芯片很相像。在它們上面密密麻麻排列的不是晶體管，而是用來(lái)夾DNA的分子鑷。它們使醫(yī)學(xué)研究人員一次能分析成千上萬(wàn)的基因——實(shí)際上是快速閱讀生命之書。從芯片顯示出來(lái)的東西可能明顯地看出它們的作用，五顏六色的數(shù)據(jù)排列使人想起世界上的大教堂多彩的玻璃窗。

????加利福尼亞州圣克拉拉的Affymetrix公司，是在去年才推出第一只生物芯片的。然而到現(xiàn)在，這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)開(kāi)始顯示出令人驚訝的影響。該公司的研究人員正在利用基因芯片進(jìn)行各種重大研究，包括癌癥的起因和使艾滋病毒抗藥的基因變異。AffymetriX公司研究癌癥的戴維?麥克欣喜地說(shuō)：“我很高興參加這種研究。”

????當(dāng)然，清醒的歷史學(xué)家將會(huì)注意到，基因革命已經(jīng)進(jìn)行了多年。例如，在1990年，一個(gè)由得到聯(lián)邦資助的科學(xué)家組成的大班子開(kāi)始了人類基因組工程，期望到2003年能弄清大約十萬(wàn)人體基因的結(jié)構(gòu)。但是新的生物芯片的出現(xiàn)是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兛赡転榈诙?chǎng)革命作出類似硅片對(duì)第一場(chǎng)革命所作的貢獻(xiàn)：使其普及到個(gè)人。想一想這樣一種用途：Affymetrix公司正在同OncorMed公司——在馬里蘭州蓋瑟斯堡的一家從事遺傳試驗(yàn)的腫瘤醫(yī)藥公司——聯(lián)合研制一種檢測(cè)“p53”基因功能失常的芯片，據(jù)認(rèn)為人類的癌癥約有60%主要是因?yàn)檫@種基因功能失常引起的。最近的研究表明，有乳房腫瘤的婦女，腫瘤細(xì)胞中帶有變異p53基因的，轉(zhuǎn)移和死亡的危險(xiǎn)要比腫瘤中不帶變異p53基因的患者大。還有一些研究表明，有p53基因變異的婦女，治愈的最大希望是實(shí)施強(qiáng)度治療，如藥物加上放射性治療。新的診斷芯片可以幫助醫(yī)生決定什么時(shí)候集中全力治療。從遺傳角度分析乳腺腫瘤代表了一種變化，它很快會(huì)使幾乎所有醫(yī)學(xué)課本過(guò)時(shí)。老的疾病分類將被炸毀，而基因芯片也許就是引爆劑。待到硝煙散盡，舊的疾病分類將被功效大得多的復(fù)雜分類所取代，它包含了由遺傳確定的亞型疾病的譜系。

????也許過(guò)不了十年，只要把細(xì)胞放在安裝了基因芯片的掃描器上，就能分析出幾十種可能因遺傳而患病的危險(xiǎn)。最近媒體對(duì)可能引起罕見(jiàn)遺傳疾病的單個(gè)基因作了大量報(bào)道，但是，與明天發(fā)現(xiàn)的引起心臟病和老年癡呆癥的基因格局相比，它們會(huì)黯然失色。這種掃描器揭示的你內(nèi)在的傾向可能比心理學(xué)家想象的還多——也許超過(guò)你希望知道的范圍。

????這種發(fā)現(xiàn)形成的沖擊波將動(dòng)搖醫(yī)療的方式。醫(yī)療保健僅在美國(guó)就是一個(gè)近萬(wàn)億美元的行業(yè)，這個(gè)行業(yè)的每個(gè)角落都將受到觸動(dòng)。最引人注目的將是對(duì)全世界每年1800億美元的制藥業(yè)的影響。新一代的藥物將越來(lái)越適合各個(gè)病人的具體情況，目的不僅是治病，而且是防病。

????醫(yī)生在利用遺傳掃描器預(yù)測(cè)我們未來(lái)可能患什么疾病前很久，也許就把它們用來(lái)論斷我們目前的疾病了。幾年后，你因?yàn)榭人匀フ裔t(yī)生，醫(yī)生可能從你咽喉取樣，用生物芯片檢查有沒(méi)有大量能說(shuō)明問(wèn)題的細(xì)菌基因。幾分鐘后，芯片發(fā)現(xiàn)了主犯的身份以及這種病菌是否有抗某種抗生素的基因，開(kāi)出恰到好處的藥方，病菌還沒(méi)有明白是怎么回事就被消滅了。

????即使最清醒的科學(xué)家看到這種種可能大概也會(huì)眼花繚亂。全國(guó)保健研究所的遺傳學(xué)高級(jí)研究員保羅?梅爾策說(shuō)：“我們就像孩子進(jìn)了糖果店。”最近一期的《自然遺傳學(xué)》雜志說(shuō)，科學(xué)家們對(duì)基因芯片“越來(lái)越著迷”。人類基因組工程美國(guó)分部的負(fù)責(zé)人弗朗西斯?柯林斯說(shuō)：“老實(shí)說(shuō)，我對(duì)它們已經(jīng)到了狂熱的地步。”

????Affymetrix公司的場(chǎng)面使人回想起芯片業(yè)初期不平凡的日子。公司制造生物芯片的技術(shù)與制造世界微處理器的技術(shù)一樣，都是照相平版印刷技術(shù)；甚至工廠也像生產(chǎn)奔騰處理器的工廠。實(shí)際上，這是公司從國(guó)民半導(dǎo)體公司租來(lái)的。

????走進(jìn)工廠，你會(huì)看到穿白工作服的技術(shù)人員在一塵不染的封閉工作間里用機(jī)器人手臂把一疊疊七英寸見(jiàn)方的玻璃薄片裝進(jìn)像激光打印機(jī)那樣的機(jī)器。機(jī)器放出奇異的紫光，通過(guò)發(fā)光的化學(xué)反應(yīng)在玻璃片上涂上細(xì)小方格狀的DNA探子，然后將玻璃片切成半英寸見(jiàn)方的基因芯片。

????這是一個(gè)蒸蒸日上的地方：公司已經(jīng)生產(chǎn)了約20種芯片，提供給全國(guó)保健研究所和0ncorMed公司這類單位資助的研究項(xiàng)目。公司總裁、芯片的發(fā)明者之一斯蒂芬?福多爾說(shuō)，一系列功能更強(qiáng)大的芯片正在研制之中。43歲的福多爾是一位和藹可親、堅(jiān)韌不拔的化學(xué)家。他吃了幾口素食午餐后，站起來(lái)草草記下白板上令人激動(dòng)的數(shù)字。他解釋說(shuō)，Affymetrix公司的基因芯片正按照莫爾的法則發(fā)展。這個(gè)法則推斷，計(jì)算機(jī)芯片的功率每18個(gè)月翻番。三年前，公司指甲大的原型芯片每塊有兩萬(wàn)個(gè)DNA探子。今天它的人類6000型芯片有65000個(gè)探子。公司最近推出的芯片有40萬(wàn)個(gè)探子，這是與惠普公司聯(lián)合研制的系統(tǒng)的一部分。從理論上講，只要十個(gè)這樣的芯片就可以對(duì)一個(gè)人的全部基因進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)功能失常的基因。福多爾說(shuō)：“我們正處在全盛的時(shí)期。”

????投資者對(duì)DNA芯片技術(shù)的熱情是可想而知的。這方面的技術(shù)至少已經(jīng)引出了6家的興趣，它們想成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的英特爾的公司，如加利福尼亞州森尼維爾的海塞克公司、帕洛阿爾托的辛特尼公司和圣迭戈的內(nèi)納根公司。這些公司都沒(méi)有大收入——同70年代的微處理器一樣，生物芯片的主要產(chǎn)品估計(jì)幾年內(nèi)不會(huì)起飛。但是，去年6月，在這方面領(lǐng)先的Allymetrix公司籌集到9200萬(wàn)美元，這是生物技術(shù)股新上市籌集到的最大金額之一。從那以來(lái)，公司的股票價(jià)格上漲了一倍多。

????制藥業(yè)對(duì)生物芯片也是激動(dòng)不已，因?yàn)檫@些芯片有可能大大推動(dòng)以基因?yàn)榛A(chǔ)的藥物的研制。synteni公司夸耀在一年多一點(diǎn)的時(shí)間簽訂了20項(xiàng)研究協(xié)議，其中包括同默克公司、史密斯克茉-比徹姆公司和霍夫曼-拉羅歇公司簽訂的協(xié)議。公司創(chuàng)始人達(dá)里?沙龍?jiān)谒固垢４髮W(xué)研究生院學(xué)習(xí)時(shí)就開(kāi)始同大公司談判。他說(shuō)：“一年前這里只有我和角落里的一臺(tái)機(jī)器。”

????同計(jì)算機(jī)革命一樣，由基因芯片加速的革命經(jīng)過(guò)了漫長(zhǎng)的歲月。從20世紀(jì)初以來(lái)，科學(xué)家們一直幻想弄清遺傳密碼，這些密碼構(gòu)成包括眼睛的顏色和膽固醇的代謝作用在內(nèi)的一切。直到90年代初研制出高速“基因排列”技術(shù)，研究人員才有了一條通往那里的途徑。它使人類基因組工程縮短了幾年的時(shí)間。

????但是，分解基因組只是第一步——就像先挑出幾個(gè)外語(yǔ)單詞，然后再掌握這些單詞的意思。要知道基因革命的潛力，必須理解基因是如何互相作用加強(qiáng)我們的記憶的，或者說(shuō)，怎樣使健康的人大失去正常功能而變?yōu)榇刮５陌┌Y患者的。這是革命第二階段的目標(biāo)，即實(shí)用基因組學(xué)。

????在基因芯片出現(xiàn)以前，進(jìn)行這樣深入的了解是可以想象得到，但是做不到的。原因是，在我們的每個(gè)細(xì)胞估計(jì)有l(wèi)萬(wàn)到4萬(wàn)個(gè)基因像摩天大樓的電燈，時(shí)亮?xí)r滅——基因亮?xí)r，造出一種特別的蛋白質(zhì)，如荷爾蒙或者酶。科學(xué)家早就知道，基因的閃爍有序并且有意思，因?yàn)槲覀兊纳磉^(guò)程涉及到基因活動(dòng)協(xié)調(diào)的格局，但他們只能在非常狹窄的范圍內(nèi)觀察這種奇觀——一次只能監(jiān)視5到10個(gè)基因。現(xiàn)在新出的芯片的基因掃描能力使他們能看到這種奇異表演的全景。

??? AffymetriX公司的科學(xué)家開(kāi)始對(duì)比不同的基因，以發(fā)現(xiàn)使我們每個(gè)人與他人不同的正常基因，這是最深刻的研究之一。幾年以后，研究人員應(yīng)能把這種基因“多態(tài)性”格局與長(zhǎng)壽、害羞或者高智商等特性聯(lián)系起來(lái)——并且解決遺傳在多大程度上決定一個(gè)人的特性這個(gè)熱烈辯論的問(wèn)題。福多爾說(shuō)：“百分之九十九的人不知道這場(chǎng)革命來(lái)得多快。”

????速度加快的一個(gè)跡象是，生物芯片的研究人員最近發(fā)表了一系列開(kāi)拓性的研究報(bào)告，其中包括由基因組工程的權(quán)威柯林斯博士參與的研究。柯林斯博士?jī)赡昵伴_(kāi)始研究生物芯片能否在基因BRCA1中發(fā)現(xiàn)以前同乳腺癌聯(lián)系起來(lái)的缺陷。它們能發(fā)現(xiàn)。柯林斯說(shuō)，使他最激動(dòng)的是，供分析引起疾病的各種基因的生物芯片可以現(xiàn)成地造出來(lái)。“你要研究精神分裂癥或者心臟病時(shí)，無(wú)需一切從頭開(kāi)始。”

????Affymetrix公司的芯片由于采用了定制的加工工藝，易于批量制造。只要知道了一種基因的基本結(jié)構(gòu)，它就可以給計(jì)算機(jī)化的加工設(shè)備編制程序，造出可以從任何人的細(xì)胞中挑選出基因的DNA探子。

????通過(guò)研究許多個(gè)人的遺傳活動(dòng)，研究人員將揭示人類疾病和特性的奧秘。線索在于芯片上小小的方格彩虹顯示。每個(gè)人的遺傳格局同他的指紋一樣獨(dú)一無(wú)二，但要比指紋復(fù)雜得多。另外，格局是變化的。例如，與壓力有關(guān)的基因可能一直要到某一件大事情的緊要關(guān)頭才會(huì)顯示出來(lái)。

????要了解基因如何工作，科學(xué)家們必須對(duì)許多不同的個(gè)人在生命的不同時(shí)期的不同情況進(jìn)行對(duì)比。采用現(xiàn)在廣泛使用的基因分析技術(shù)對(duì)每1000人組進(jìn)行這種對(duì)比——每個(gè)人相當(dāng)于一個(gè)小基因組工程——根本不切實(shí)際。許多公司競(jìng)相研究更快的辦法，生物芯片看來(lái)處于領(lǐng)先地位。它們破譯基因密碼的速度已經(jīng)比常規(guī)的技術(shù)快出10至100倍。莫爾的規(guī)則表明，效率更高的技術(shù)可能離我們并不遙遠(yuǎn)。

????一旦科學(xué)家確定了基因的正常格局并開(kāi)始發(fā)現(xiàn)與疾病有關(guān)的反常情況，生物芯片就能產(chǎn)生劃時(shí)代的作用。的確，多數(shù)疾病——如果不是所有疾病的話——可以從基因閃爍這種基本概念進(jìn)行描述。默克公司的基礎(chǔ)研究高級(jí)副總裁托馬斯?卡斯基解釋：“比如說(shuō)你在研究癌癥。有了DNA陣，在細(xì)胞開(kāi)始增生時(shí)，你可能在一段時(shí)問(wèn)跟蹤基因排列順序的變化。”這反過(guò)來(lái)又可以顯示哪些基因過(guò)分活躍或者停止工作，造成腫瘤擴(kuò)大。研究人員設(shè)計(jì)出藥品使造成腫瘤的基因或者由這些基因造成的蛋白質(zhì)失去活動(dòng)能力，就能完全制止癌癥發(fā)展，至少這是人們的理想。為了使這種理想成為現(xiàn)實(shí)，默克公司正在與synteni公司和Affymetrix公司合作。

????研究人員并不指望完全弄清基因和新陳代謝錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，這需要幾十年的工作以及其他辦法，如改變老鼠的基因看哪些機(jī)能受到影響。但是DNA芯片很快將使傳統(tǒng)的藥品研究過(guò)時(shí)。制藥公司已經(jīng)在研究一次能對(duì)比病態(tài)與正常細(xì)胞的1000多個(gè)基因活動(dòng)的芯片。相比之下，現(xiàn)在的生物技術(shù)只集中于單個(gè)基因，其中許多暴露出來(lái)是因?yàn)樗鼈兊幕靵y引起罕見(jiàn)的遺傳疾病。Synteni公司的沙龍說(shuō)，這就像“在路燈下找鑰匙”。

????生物芯片像高級(jí)變焦鏡頭一樣，既可以提供基因組的全景，又可以提供集中一處的特寫。在帕洛阿爾托的研究基因組學(xué)的Incyte制藥公司的總裁蘭迪?斯科特說(shuō)：“比如說(shuō)你發(fā)現(xiàn)2000個(gè)基因與前列腺癌有關(guān)系。你可以設(shè)計(jì)一種芯片，花不多的錢對(duì)2000個(gè)前列腺癌患者的那些基因進(jìn)行掃描，以發(fā)現(xiàn)關(guān)系最大的15個(gè)基因。”最近Incyte公司與Affymetrix公司決定聯(lián)合生產(chǎn)針對(duì)各種疾病的芯片供研究藥品之用。

????這種交易突出表明為什么硅谷是技術(shù)革命的沃土：它是點(diǎn)子的最終出產(chǎn)地。多情而不精確的生物界與嚴(yán)密而精確的微電子界熱戀并生出像Affymetrix這樣的公司，除了在這里，還能有其他地方嗎?Affymetrix公司的科學(xué)顧問(wèn)來(lái)自不同的學(xué)術(shù)系統(tǒng)，包括諾貝爾獎(jiǎng)得主保羅?伯格這樣的基因?qū)W權(quán)威和費(fèi)比思?皮斯這樣的硅谷奇才，皮斯曾在貝爾實(shí)驗(yàn)室開(kāi)創(chuàng)了芯片制造工藝。烏拉圭出生的生物化學(xué)家亞歷杭德羅?扎法羅尼把這些人組合在一起。扎法羅尼以前創(chuàng)辦的事業(yè)包括一家年銷售額達(dá)20億美元的阿爾扎制藥公司。

????Affymetrix公司的前身是艾菲馬克斯公司，那是扎法羅尼為追求自己的這樣一個(gè)理想而創(chuàng)辦的：以自動(dòng)化學(xué)合成法生產(chǎn)出各種供選擇的藥品，獲取成千上百萬(wàn)的利潤(rùn)——葛蘭素公司幾年前以整整五億美元收購(gòu)了這家公司。誰(shuí)也不知道怎樣自動(dòng)合成，所以幾乎任何辦法都值得考慮——甚至是醫(yī)生兼保健顧問(wèn)萊頓?里德提出的一個(gè)似乎不著邊際的主意。他在AirymetriX公司的科學(xué)顧問(wèn)會(huì)議上大聲說(shuō)，為什么不學(xué)學(xué)半導(dǎo)體芯片的制造者?他們用光束在固體表面控制分子。

????這是一種突然冒出來(lái)的奇怪念頭——那種可能在科學(xué)家頭腦中閃過(guò)馬上被排除的想法。但是參與發(fā)明芯片的斯坦福大學(xué)化學(xué)家呂貝爾?斯特里厄說(shuō)，里德不是那種擔(dān)心“能行嗎”的人。里德早些時(shí)候的計(jì)劃包括一種幫助人減肥的計(jì)算機(jī)游戲(《今日》電視節(jié)目曾介紹過(guò))。不久，另一位科學(xué)顧問(wèn)——當(dāng)時(shí)在斯坦福大學(xué)、現(xiàn)在在杜克大學(xué)的化學(xué)家邁克爾?皮龍開(kāi)始激動(dòng)地設(shè)計(jì)使這個(gè)主意成為現(xiàn)實(shí)的化學(xué)反應(yīng)式。但是還需要進(jìn)一步的催化劑——里德講的：“史蒂夫?福多爾那樣的奇才。”

????在改變我們生活的各種技術(shù)后面都有這種奇才：你發(fā)現(xiàn)他們一夜又一夜地呆在實(shí)驗(yàn)室，擰旋鈕，記數(shù)字，焊電線，喝涼咖啡。他們有外科醫(yī)生的靈巧和藝術(shù)家的魅力。他們讓不聽(tīng)使喚的玩意兒運(yùn)轉(zhuǎn)。凌晨四點(diǎn)左右，他們拍了一下開(kāi)關(guān)，一種新東西夢(mèng)幻般地出現(xiàn)在晨光之下。

????福多爾不只是那種好擺弄小玩意兒的人。他在伯克利加利福尼亞大學(xué)作博士后研究時(shí)，人們就知道他是一個(gè)有宏圖大略的思想家和桀驁不馴的人。斯特里厄問(wèn)他是否可以助一臂之力，他說(shuō)他不受雇。福多爾回憶說(shuō)：“當(dāng)時(shí)我不可能在工業(yè)界工作。”

????這不是他第一次顯示60年代那種對(duì)傳統(tǒng)觀念的嘲弄。他是西雅圖一位醫(yī)生的兒子，曾放棄上大學(xué)而到土豆種植園工作，尋求他最初熱衷的事：用假蠅釣魚。他說(shuō)，如果上大學(xué)，“那就跟別人想的一樣了”。但是他很快失去了在土豆地里辛苦工作的興趣，到州立華盛頓大學(xué)攻讀農(nóng)業(yè)學(xué)位，不過(guò)他還有其他計(jì)劃。

????州立華盛頓大學(xué)的化學(xué)教授基思?東克爾還記得福多爾在基礎(chǔ)生物課上“拍了一些我見(jiàn)過(guò)的最美的電子顯微鏡的照片”。東克爾很快雇他當(dāng)研究助手，鼓勵(lì)他從事科學(xué)事業(yè)。福多爾喜歡這個(gè)主意：“這是我第一次搞稍微有些高級(jí)的技術(shù)，第一次實(shí)際動(dòng)手。我開(kāi)始產(chǎn)生興趣。”這種興趣持續(xù)到普林斯頓，然后是伯克利。他在普林斯頓大學(xué)獲博士學(xué)位，在伯克利加利福尼亞大學(xué)被扎法羅尼手下物色人才的人看中。

????扎法羅尼的人終于說(shuō)服了福多爾：他們說(shuō)，他可以同他那個(gè)領(lǐng)域最有才華的明星一起工作。他不必申請(qǐng)資助；工程肯定有意思。扎法羅尼說(shuō)：“做突破性的工作是很有意思的。”??或者至少是有意思的。福多爾說(shuō)：“最初我以為我毀了自己的前程。”用光激發(fā)芯片上成千上萬(wàn)不同的化學(xué)反應(yīng)結(jié)果就像用喇叭集合貓一樣，光束的偏離常常造成不希望出現(xiàn)的反應(yīng)。有時(shí)化學(xué)物品擋住光線，妨礙反應(yīng)。福多爾和斯特里厄不得不設(shè)計(jì)一種新的數(shù)學(xué)標(biāo)志記錄把光照射到芯片上的復(fù)雜辦法。

????這個(gè)班子最初集中于利用芯片合成稱為縮氨酸的氨基酸化合物，但總不理想。福多爾用他手工做的原型機(jī)器制造芯片，看它們顯示的內(nèi)容，注意力集中在DNA探子上。這個(gè)班子的成功促使Affymax公司在1993年成立了獨(dú)立的AffymetriX公司。這家風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)很快通過(guò)私人配股籌集到5000萬(wàn)美元；早期的支持者包括芝加哥有名的普里茨克斯公司，該公司所占股份最近的價(jià)值達(dá)到2500多萬(wàn)美元。福多爾說(shuō)，讓復(fù)雜的技術(shù)運(yùn)轉(zhuǎn)與用假蠅釣魚有相似之處。“魚有自己的心態(tài)，你把小塊毛絨絨的東西投出去，使它像蠅一樣。問(wèn)題是要集中。你始終要注意假蠅的動(dòng)靜。”

????1993年，最初的班子——福多爾、皮龍、里德和斯特里厄——獲得了知識(shí)產(chǎn)權(quán)所有者協(xié)會(huì)的杰出發(fā)明家獎(jiǎng)。盡管如此，許多專家把這項(xiàng)工程視為福多爾耗資巨大而又無(wú)用的工程。1995年，全國(guó)保健研究所拒絕批準(zhǔn)關(guān)于資助芯片研究的申請(qǐng)，理由是有關(guān)DNA與探子結(jié)合的傾向的說(shuō)法牽強(qiáng)附會(huì)，不會(huì)得到有意義的數(shù)據(jù)。起草申請(qǐng)書的公司研究員馬克?奇說(shuō)，有這種懷疑態(tài)度是可以理解的：“他們從來(lái)沒(méi)有機(jī)會(huì)像我們這樣鉆研問(wèn)題。”

????Affynetrix公司有力的武器是莫爾法則。也就是說(shuō)，芯片上可能的探子的數(shù)目大大增加就能涵容每種基因的許多化學(xué)變異體。這些變異體就像油漆商店架子上各種顏色的樣品，你能找到哪種顏色，比如說(shuō)，配你起居室沙發(fā)后面的墻最合適。在生物芯片上，幾個(gè)有細(xì)微區(qū)別的探子可能抓住細(xì)胞中的同一個(gè)基因。每個(gè)探子抓住這個(gè)基因的松緊程度略有區(qū)別——抓得比較緊的探子在DNA陣五顏六色的讀出器上發(fā)出比較亮的顏色。綜合這些數(shù)據(jù)可以得到有關(guān)這個(gè)基因的確切信息。去年10月在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇有重大意義的研究報(bào)告證明，雖然芯片還不能確定每個(gè)遺傳變異，但這種戰(zhàn)略是行之有效的。由馬克?奇領(lǐng)導(dǎo)的班子證明，Affymetrix公司有135000個(gè)探子的芯片破譯人的DNA比廣泛使用的基因順序排列機(jī)器快大約25倍。synteni公司和Hyseq公司的研究人員最近也寫出了以他們自己的DNA陣進(jìn)行的突破性研究的報(bào)告。

????光進(jìn)行研究不會(huì)產(chǎn)生這些開(kāi)拓者希望看到的收益。幾十家制藥公司的研究與發(fā)展部兜售畢竟不是英特爾這類公司的特長(zhǎng)。Affyrmetrix公司的常務(wù)副總裁理肯尼思?紐斯巴徹說(shuō)：“大家都知道基因組學(xué)包含的內(nèi)容很多，很重要，但是你怎么包裝?”

????巧的是，紐斯巴徹只要看一看襯衣口袋就能發(fā)現(xiàn)應(yīng)該采取什么戰(zhàn)略。他今天喉嚨疼，口袋里放著醫(yī)生開(kāi)的抗菌素。醫(yī)生遵循的是通常的做法——猜測(cè)病因，力求在病人急著上班前治愈。如果紐斯巴徹預(yù)言正確，不要幾年，DNA芯片就會(huì)消除這種靠猜測(cè)治病的辦法。他想到以后會(huì)用一次性的基因芯片對(duì)每個(gè)病人進(jìn)行檢查。每年有億萬(wàn)人患咽喉炎，每個(gè)芯片5美元——嗬，那足以使英特爾公司的安迪?格魯夫感到過(guò)去的情景又出現(xiàn)了。想到這些，紐斯巴特感覺(jué)似乎好了一些。

????當(dāng)然，這與微處理器的情況并非完全一樣。減少醫(yī)療開(kāi)支的壓力意味著用于診斷的DNA芯片的價(jià)格必須更像是便宜的存儲(chǔ)芯片，而不是最新的奔騰處理器。盡管如此，銷售量可能很大。的確，醫(yī)生們有一天可能安排基因芯片檢查，以幫助診斷幾乎所有疾病。例如，Affymetrix公司最近同柯林斯的班子進(jìn)行乳腺癌研究，他們用定做的芯片對(duì)病人的細(xì)胞進(jìn)行掃描，以發(fā)現(xiàn)腫瘤中的BRCA1基因中的15種不同的變異體。芯片在15種中認(rèn)出了14種——對(duì)原型樣機(jī)來(lái)說(shuō)是不小的成績(jī)。

????辨認(rèn)許多反常基因的能力使基因芯片對(duì)與之競(jìng)爭(zhēng)的技術(shù)占了很大優(yōu)勢(shì)。像開(kāi)拓乳腺癌和其他疾病診斷檢查的邁里亞德遺傳學(xué)公司那類的公司還能發(fā)現(xiàn)基因的缺陷，但是目前每個(gè)基因要花1000多美元。多數(shù)重病，如心臟病或者結(jié)腸癌，看來(lái)涉及到多個(gè)基因的許多可能的缺陷，通過(guò)掃描尋找這種格局似乎是生物芯片的一項(xiàng)工作。

????即使熱情高漲的人也告誡說(shuō)，芯片市場(chǎng)在幾年內(nèi)不會(huì)露出清晰的面目。福多爾說(shuō)：“這不像電池。對(duì)于電池，你知道推出一個(gè)新品種會(huì)出現(xiàn)什么情況。”以生物芯片為基礎(chǔ)預(yù)警疾病，應(yīng)當(dāng)考慮到這樣的挑戰(zhàn)：研究人員必須發(fā)現(xiàn)造成疾病的一批基因缺陷，然后制造出專門的芯片，以非常精確地找到它們。決策者必須確保那些因遺傳而容易患一些病的人不受歧視。病人和醫(yī)生都必須堅(jiān)信這種檢查有幫助——指導(dǎo)預(yù)防性的治療，說(shuō)明生活方式需要改變或者需要早期藥物治療。

????一些公司，特別是Nanogen公司，準(zhǔn)備立即進(jìn)入診斷艾滋病毒和其他傳染病的市場(chǎng)，但是多數(shù)公司把研究放在首位。紐斯巴徹說(shuō)：“現(xiàn)在更重要的是確定應(yīng)用的范圍。”正因?yàn)檫@個(gè)原因，Affmetrix公司把精力集中于合作研究癌癥基因和引起肺炎的細(xì)菌這類課題。

????然而，第一個(gè)商用基因芯片的出現(xiàn)預(yù)示著診斷革命：它由Affmetrix公司推出，能發(fā)現(xiàn)艾滋病毒中可能使病毒產(chǎn)生抗藥性的基岡變異體。這種45美元的芯片正在20個(gè)醫(yī)療中心試用——該公司還出售12萬(wàn)美元的掃描和解釋芯片光點(diǎn)的系統(tǒng)，它可以幫助醫(yī)生避免外出療效不大的處方。

????紐斯巴徹預(yù)測(cè)，在價(jià)格方面，用于生物芯片治療重病癥要比傳統(tǒng)的診斷檢查昂貴得多。他說(shuō)，計(jì)算醫(yī)療費(fèi)用的人不應(yīng)抱怨，因?yàn)樾酒瑢⑹怪委熧M(fèi)用減少——更不用說(shuō)挽救生命了。比如說(shuō)，經(jīng)診斷，幾年后你的前列腺會(huì)肥大，醫(yī)生可能用基因芯片分析活體檢查細(xì)胞，迅速確定是否可能產(chǎn)生癌變；如果有，找出造成癌的基因缺陷——可能有數(shù)百個(gè)。然后檢查其他幾十個(gè)基因以決定最有效的治療辦法，如影響身體分解抗癌藥速度的基因。所有這些將使今天的腫瘤學(xué)就像瞎子摸象。

????給病人“確定基因類型”將根本改變藥物試驗(yàn)和銷售的方式。新藥在臨床試驗(yàn)失敗時(shí)，往往對(duì)一部分患者會(huì)實(shí)際產(chǎn)生希望的反應(yīng)。這一點(diǎn)現(xiàn)在幾乎沒(méi)有什么關(guān)系——新藥沒(méi)有普遍的療效就擱置起來(lái)。但是當(dāng)芯片能發(fā)現(xiàn)使用效果好的病人時(shí)，制藥公司應(yīng)能得到向那些病人出售的許可——標(biāo)箋上注明對(duì)哪些基因類型的人有效。

????確定基因類型可以為基因療法鋪平道路——矯正造成疾病的基因變異——并可能大大增加藥物的預(yù)防性使用。默克公司的卡斯基說(shuō)：“我們已經(jīng)看到用藥物降低膽固醇可以推遲災(zāi)難性病變。我們將來(lái)也許可以對(duì)狂郁癥、精神分裂癥、糖尿病和其他疾病這樣做。”所以這是另一個(gè)并不太遠(yuǎn)的景象：你去做定期體檢，檢查基因類型，拿回幾張使你在數(shù)年內(nèi)——如果不是永遠(yuǎn)的話——不得病的處方。

????作為變化的工具，生物芯片必須謹(jǐn)慎處理。例如，它們可能被用來(lái)發(fā)現(xiàn)一系列“聰明美麗”的基因，未來(lái)的基因庫(kù)可能向追求盡善盡美的父母提供這種基因，作為體外受精的一部分嵌入他們自己的生殖細(xì)胞。然而，如果Affmetrix公司最近的工作有什么提示的話，那就是生物芯片知識(shí)給人們帶來(lái)的幸福將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)禍害。

????DNA芯片怎樣指導(dǎo)乳腺癌治療

????美國(guó)每年有18萬(wàn)以上的婦女被診斷患有乳腺癌。癌癥未擴(kuò)散到淋巴結(jié)的人常常用手術(shù)治療就行了。制止其他人的癌擴(kuò)散需要強(qiáng)度較大的輔助治療，如化療和放射性治療。這些治療并非對(duì)所有腫瘤都有好的效果；到可以看清這一點(diǎn)時(shí)，制止腫瘤致命性擴(kuò)散的機(jī)會(huì)往往已經(jīng)失去。

????一些新的研究成果表明，醫(yī)生不久就能通過(guò)分析病人的基因迅速選擇最佳治療方案——至少可以排除沒(méi)有療效的方案。指導(dǎo)這種生死決定的關(guān)鍵基因是稱為p53的基因。正常的p53基因使細(xì)胞在它們的DNA遭到無(wú)法彌補(bǔ)的損壞時(shí)自我摧毀。但是，當(dāng)p53基因自己受到傷害時(shí)，胡作非為的細(xì)胞就生存下去——這種缺陷現(xiàn)在被認(rèn)為涉及到約60％的癌癥。

????最近的一項(xiàng)研究表明，腫瘤細(xì)胞中的某些P53變異基因能使癌產(chǎn)生對(duì)阿霉素抵抗作用，阿霉素是一種普遍使用的化療藥。雖然關(guān)于p53活動(dòng)的許多情況還需要弄清，但是用其他藥物和可能的放射性療法對(duì)有這種變異基因的乳腺癌患者進(jìn)行治療，治愈的可能性比較大。

????Affymtrix公司正在制造用來(lái)分析癌癥患者p53基因的生物芯片。芯片上密密麻麻排列著大約64000個(gè)小方格。每個(gè)小方格邊長(zhǎng)是人頭發(fā)粗的一半，包羅了千百萬(wàn)個(gè)“DNA探子”——用以?shī)A住特定的亞單位基因的分子鑷。

????要檢查反常的p53基因，把抽出的腫瘤細(xì)胞倒到生物芯片上，探子捕捉特定的基因碎片。芯片在激光下掃描，形成鮮艷的圖案，就像右圖那樣。由此產(chǎn)生的格局可以非常精確地揭示患者p53基因任何令人擔(dān)心的缺陷。

????遺傳學(xué)的商業(yè)簡(jiǎn)況

????80年代初，那些被稱為新生的默克公司的生物技術(shù)公司競(jìng)相研究利用遺傳方式改變的微生物生產(chǎn)神奇的藥物，但是奇跡沒(méi)有出現(xiàn)，甚至像遺傳技術(shù)公司這樣的主角最后也把大部分股份賣給了制藥公司。

????現(xiàn)在新型生物技術(shù)——基因組學(xué)——使華爾街著迷。從1993年在帕洛阿爾托的Incyte制藥公司成為這個(gè)領(lǐng)域第一家初次公開(kāi)發(fā)售股票的公司以來(lái)，8家領(lǐng)先的基因組學(xué)公司平均每年的股票價(jià)格上漲75％以上。股票飛漲看上去就像生物技術(shù)第一個(gè)浪潮時(shí)的情況，然而基因組學(xué)公司是不同的一類公司。

????基因組學(xué)公司同傳統(tǒng)的生物技術(shù)公司不一樣，從一開(kāi)始就把制藥業(yè)的大交易拿到手。這減弱了它們近期的潛力，但是使它們更可能保持獨(dú)立。萊曼兄弟公司的分析家馬修?默里說(shuō)，這八家公司從公開(kāi)發(fā)行股票中籌集到近5億美元；與此同時(shí)，它們與制藥業(yè)共簽訂了價(jià)值1?7億美元的交易。馬里蘭州羅克維爾的人類基因組科學(xué)公司在1993年躍居首位，同史密斯克蘭-比徹姆公司簽訂了1.25億美元合同。馬薩諸塞州坎布里奇Millermium制藥公司聲稱交易潛在價(jià)值達(dá)4.5億美元。

????制藥公司竟相投資突出表明了基因組學(xué)的希望。早期生物技術(shù)集中于很少的幾十個(gè)基因，而Incyte公司和其他公司現(xiàn)在利用計(jì)算機(jī)從基因中挑出數(shù)以千計(jì)用于治療的微生物。國(guó)際性的人類基因組工程估計(jì)到2003年可以破譯所有10萬(wàn)個(gè)基因。Incyte公司的總經(jīng)理蘭迪?斯科特說(shuō)，這樣，“在今后五年，我們將實(shí)現(xiàn)制藥業(yè)的所有目標(biāo)”。他的邏輯是：藥物通過(guò)與我們的分子結(jié)合起作用，每個(gè)分子都有一種通過(guò)基因說(shuō)明的圖案，這種圖案不久就能破譯。

????大制藥公司熱衷基因組學(xué)還有一個(gè)原因：霍夫曼-拉羅歇公司負(fù)責(zé)全球研究的于爾根?德魯茲解釋說(shuō)，競(jìng)爭(zhēng)和對(duì)醫(yī)療開(kāi)支的控制意味著制藥業(yè)在2000年以后將很難獲得利潤(rùn)。要保持10％的年增長(zhǎng)率，該行業(yè)50家最大的公司必須將新藥產(chǎn)量增加兩倍，而基因組學(xué)這一項(xiàng)也許就能使它成為可能。

????Hoffmann-La?Roche公司在基因組學(xué)方面有一部給人印象深刻的記錄。它在Incyte公司的幫助下，從起代謝作用的關(guān)鍵蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)基因的數(shù)據(jù)。公司負(fù)責(zé)臨床前研究與發(fā)展的邁克爾?斯坦梅茨解釋，如果能發(fā)現(xiàn)只在，比如說(shuō)，腫瘤細(xì)胞中活躍的基因，公司就可以制成專門消除腫瘤的藥。同許多公司一樣，為了加快篩選過(guò)程，公司把寶押在生物芯片上——它正在同Synteni公司和Affymetrix公司合作。

????Affymetrix公司是唯一上市的生物芯片制造公司。加利福尼來(lái)州森尼維爾的Hyseq公司說(shuō)，它準(zhǔn)備很快初次公開(kāi)發(fā)售股票。圣迭戈的Nanogen公司剛剛在私下籌集到2600萬(wàn)美元。另一家新成立的公司——得克薩斯州伍德蘭茲的Genometrix公司——說(shuō)它可能被收購(gòu)。風(fēng)險(xiǎn)資本專家布魯克?拜爾斯說(shuō)，生物芯片同其他技術(shù)一起，正帶來(lái)一個(gè)“基因工業(yè)時(shí)代”。他的克萊納-珀金斯-考菲爾德-拜爾斯公司在synteni公司和Naogen公司有股份。默里估計(jì)，到2005年，今天基因組學(xué)領(lǐng)域居于前列的公司將有一家或者幾家公司的市場(chǎng)價(jià)值可達(dá)到50億美元，到2010年達(dá)到400億美元。但是哪一家公司?他現(xiàn)成的答案是：多在幾家基因公司下賭。

????生物芯片制造各顯神神通

????要知道我們體內(nèi)的世界有多少被記載到生物芯片的玻璃方格盤上，你得當(dāng)一個(gè)分子。

????芯片方格盤上的每一個(gè)小小的方塊——Affymetrix公司生產(chǎn)的芯片上有100多萬(wàn)塊——都帶有用以同某個(gè)特定的基因匹配的DNA“探子”。把含有從人體細(xì)胞取出的基因碎片的液體倒到芯片上，那些分子只停留在關(guān)系完全正確的地方。在激光的照射下，它們發(fā)出光彩，發(fā)光點(diǎn)的位置表明是哪基因。

????如果你是幸福的分子，下面看看如何為你制作合適的探子。每個(gè)探子是一串20個(gè)左右稱為核苷的DNA小塊，定為A、T、G、或者C，按確切的順序排列。如果一個(gè)基因片的順序與一個(gè)探子的順序?qū)ι希蔷蜁?huì)像破成兩塊的盤子對(duì)在一起。如果分子不很匹配，也能對(duì)起來(lái)，但是結(jié)合得不那么緊，光點(diǎn)不那么亮。

????生物芯片也衡量基因的活動(dòng)——得到更多有關(guān)一個(gè)人，比如說(shuō)，是否會(huì)得老年癡呆癥的線索。并非每一個(gè)基因始終處于活躍狀態(tài)：制造消化酶的基因在胃細(xì)胞里很活躍，但是在神經(jīng)細(xì)胞里處于休眠狀態(tài)。基因處于活躍狀態(tài)時(shí)，它的DNA順序復(fù)印到稱為信使DNA的中介分子上，這些分子在生物芯片上很容易分類和衡量。

????在制造探子方面，各家公司都在大顯神通。synteni公司和HYseq公司把細(xì)胞的DNA片搽到邊長(zhǎng)為半英寸的玻璃方格上或者過(guò)濾紙上。AffYmctrix公司則足從零外始制造探子。它借用了半導(dǎo)體業(yè)的辦法，首先給玻璃片涂上對(duì)光敏感的化學(xué)材料，阻止核苷粘住。然后讓強(qiáng)光穿過(guò)像蠟紙那樣的罩子，照到芯片上，以一種確定的格局去掉化學(xué)品。下一步是用一種核苷。比如說(shuō)C，水沖洗芯片。分子粘在起阻止作用的化學(xué)品被沖掉的地方。

????重復(fù)這一過(guò)程，以不同的格局加上第二層核苷，比如說(shuō)苷。用不同的罩子進(jìn)一步重復(fù)，造出無(wú)數(shù)以希望的核苷順序排列的探子——40次循環(huán)可以造出100萬(wàn)個(gè)類型。

????每家公司郜想成為生物芯片領(lǐng)域的英特爾公司，聲稱自己的DNA陣具有優(yōu)勢(shì)。Hyseq公司的技術(shù)是南斯拉夫的班子研究的，它聲稱破譯DNA的速度最快。從斯坦福大學(xué)的研究中產(chǎn)生的Synteni公司聲稱它的芯片衡量細(xì)胞中基因活動(dòng)最有效。Affymetrix公司炫耀它能把大量探子塞到一張芯片上，是唯一進(jìn)入商業(yè)生產(chǎn)的公司。

????Technolgy?Mentors公司是圣何塞的一家咨詢公司，該公司的生物芯片專家馬克?斯凱納說(shuō)，新角色不久可能“以迅猛之勢(shì)出現(xiàn)”。Incyte制約公司尋求以另一種方式制造DNA陣，采用噴墨打印機(jī)技術(shù)把探子噴到芯片上。

????譯者：任美芬