
Ozempic和Wegovy等藥物因為能夠幫助治療2型糖尿病和幫助數百萬美國人減肥而迅速走紅。但一項最新研究表明,治療糖尿病和減肥可能僅代表了這些藥物的一小部分潛在用途。
這項由圣路易斯退伍軍人事務部醫療保健系統(Veterans Affairs St. Louis Health Care System)的研究人員主導的研究發現,這些GLP-1類藥物可以降低多種健康問題的風險,包括藥物濫用障礙、自殺傾向、精神分裂癥和其他精神病性障礙等。研究還發現,這些藥物能降低神經認知障礙(如阿爾茨海默病和老年癡呆)、感染、肝癌,甚至是威脅生命的血栓性疾病(如肺部血栓)的風險。
至于這些藥物為何以及如何具有如此廣泛的健康益處,還有待進一步研究,同時GLP-1藥物也被發現會增加某些疾病的風險,包括腎結石和低血壓。但總體而言,這項研究的結果表明這類藥物具有新的潛在益處——當然,這需要進一步的研究和時間的檢驗。
主導本項研究的圣路易斯退伍軍人事務部醫療保健系統臨床流行病學中心主任齊亞德·阿爾-阿里表示:“我認為我們需要更多的數據來幫助我們了解這些益處是否能長期持續存在,我們也不知道這些藥物在服用五年或十年后是否會帶來嚴重的長期風險。”但綜合所有證據,阿爾-阿里表示:“我對GLP-1的未來及其潛在的前景更加樂觀。”
數十種疾病風險降低
這項研究包括近200萬名患者,使其成為迄今為止對這類GPL-1(胰高血糖素樣肽-1)受體激動劑進行的最大規模研究。所有參與者均患有2型糖尿病,并被跟蹤了大約三年半(中位數)的時間。約21.5萬人服用GLP-1藥物,其余患者則服用其他各種糖尿病藥物。
盡管Ozempic和Wegovy等司美格魯肽藥物在美國市場占據主導地位,但阿爾-阿里和他的團隊將所有GLP-1藥物都納入了研究。他們評估了這些藥物對175種健康結果的全面影響,發現與常規護理相比(即人們繼續使用其常規藥物而不使用GLP-1藥物),GLP-1藥物與42種健康結果(24%)的風險降低和19種健康結果(11%)的風險增加有關。
其中的一些研究結果并不令人意外。除了控制血糖和減肥外,預計GLP-1藥物還有降低中風、心臟病發作、重大心臟事件和腎病風險的好處,因為在臨床試驗中,一些GLP-1藥物已經顯示出有利于降低2型糖尿病患者這些疾病的發生率。但阿爾-阿里特別注意到與患者通常接受的治療(即不使用GLP-1藥物)相比,這些藥物具有明顯的神經病學效應。
研究人員表示:“很顯然,GLP-1具有某種神經營養學效應,這些藥物實際上降低了許多神經系統疾病的風險。”例如,在物質使用障礙方面,酒精、大麻、興奮劑和阿片類藥物的風險降低。
阿爾-阿里表示,GLP-1藥物可能抑制大腦中與成癮有關的中樞——這種機制可能有助于減肥。同樣,今年夏天發表的一項研究顯示,與使用其他抗糖尿病藥物的患者相比,使用司美格魯肽的患者因吸煙需要醫療保健或就診的風險顯著降低。
減肥和減少炎癥
與任何研究一樣,這項研究也存在局限性。研究數據來自退伍軍人事務數據庫,該數據庫以男性、白人和老年人為主。(研究的龐大規模可能會在一定程度上減少這種影響。)阿爾-阿里表示,這項研究涉及許多健康結果,可能會遺漏一些較弱的信號,而通過更集中、更有針對性的研究可以檢測到這些信號。
研究發現,老年癡呆(8%)和阿爾茨海默癥(12%)的患病風險略有降低——雖然不算顯著,但仍值得注意。阿爾-阿里表示,“這不代表它是治療這些疾病的萬能藥”,而是GLP-1激動劑的一種附帶益處。研究人員將這些藥物對這些疾病的影響比作“副業。沒有人設計GLP-1來減少阿爾茨海默癥的患病風險。”
臨床前研究強調了這些藥物的潛在腦保護作用及其在治療各種神經退行性疾病方面的作用。已有多項實驗正在研究阿爾茲海默癥和帕金森氏癥患者服用這些藥物的效果。
研究表明,一種名為艾塞那肽的GLP-1藥物在帕金森氏癥嚙齒動物模型中能夠充分穿過血腦屏障,改善運動表現、行為、學習和記憶。在人體研究中,GLP-1藥物在降低帕金森氏癥發病率、減緩疾病進展或改善影響個體的運動功能方面的效果喜憂參半。
美國國立衛生研究院(NIH)國家老齡化研究所(National Institute on Aging)藥物設計和開發負責人奈格爾·格雷格表示,Ozempic等藥物的明顯有用性部分可能源于其預期目標GLP-1受體在全身組織中的廣泛分布。這包括心臟、肺、胰腺、消化道、動脈和靜脈、大腦、腎臟等。
格雷格表示:“同樣重要的是,許多疾病可能取決于共同的基本機制——如炎癥、胰島素抗性和氧化應激,而GLP-1類藥物可以對這些機制產生積極影響。”顯然,這些機制遠遠超出控制糖尿病或幫助減肥的范圍。
阿爾-阿里在《自然醫學》(Nature Medicine)發表的研究報告表示,GLP-1還降低了呼吸衰竭、敗血癥、慢性阻塞性肺病和肺炎的風險。之前對28項隨機對照試驗的回顧顯示,GLP-1降低了呼吸系統疾病的發病率。
阿爾-阿里表示:“我認為有一個無法忽視的問題是,GLP-1藥物能夠降低肥胖風險,而肥胖可能是所有疾病的根源。肥胖會損害代謝健康,導致慢性低度炎癥,影響多個身體系統,降低免疫系統的效率。”研究人員表示,通過幫助減肥,Ozempic或GLP-1藥物可以改善這種潛在的免疫反應并減少炎癥等。
GLP-1藥物的未來
根據凱撒家庭基金會(Kaiser Family Foundation)的研究,大約1/8的美國成年人使用GLP-1藥物來治療糖尿病、促進減肥或預防心臟病發作或中風(在有心臟病史的人群中)。但近60%的人在12周內停止用藥,服藥時間尚不足以有效評估這些藥物對病情的治療效果。
出現這種情況的原因可能有很多解釋,包括副作用和藥物的成本等。根據KFF的分析,在保險、制造商優惠券或折扣之前,GLP-1藥物的標價可能在936美元到1,349美元之間。在阿爾-阿里的研究中,使用GLP-1藥物的患者都是退伍軍人,他們的藥費可全部報銷,他們的保持率較高——一年后約為70%。
如何解釋這項研究的結果或者采取相應的行動,目前還有待觀察。但“超適應癥”藥物的存在,即被用于治療最初未設計的疾病,在美國由來已久,因此GLP-1藥物在未來找到多種用途并不罕見。美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration)已批準司美格魯肽用于減少心臟病和肥胖癥成年患者的心血管死亡、心臟病發作和中風的風險。
至于副作用,阿爾-阿里指出,研究發現了藥源性胰腺炎、關節炎以及間質性腎炎(腎臟內炎癥性疾病)的信號。其他不良反應包括胃灼熱、嘔吐或罕見的胃麻痹等胃腸問題,這些問題是一些GLP-1藥物眾所周知的副作用。
研究人員還發現昏厥發作和低血壓發作的風險增加。雖然他們不完全清楚原因,但阿爾-阿里表示,當患者在使用GLP-1藥物減肥時,他們的血壓會得到改善——但他們沒有調整抗高血壓藥物,因此會出現昏厥或低血壓。
研究人員目前無法回答的一個問題是,患者停止使用GLP-1藥物會發生什么。如果他們在服用藥物期間對某些疾病的保護作用增強,一旦停止使用,他們的風險是否會再次增加?
阿爾-阿里表示:“我們知道的是,人們停用GLP-1藥物后體重會反彈。這一點我們非常確定。我認為我們需要更多數據來幫助了解這些藥物(對某些疾病)的保護作用是否能持續存在。”
阿爾-阿里表示:“這是一個非常重要的問題。”這些藥物的潛在新應用領域可能在一定程度上取決于這個問題的答案。(財富中文網)
譯者:劉進龍
審校:汪皓
Ozempic和Wegovy等藥物因為能夠幫助治療2型糖尿病和幫助數百萬美國人減肥而迅速走紅。但一項最新研究表明,治療糖尿病和減肥可能僅代表了這些藥物的一小部分潛在用途。
這項由圣路易斯退伍軍人事務部醫療保健系統(Veterans Affairs St. Louis Health Care System)的研究人員主導的研究發現,這些GLP-1類藥物可以降低多種健康問題的風險,包括藥物濫用障礙、自殺傾向、精神分裂癥和其他精神病性障礙等。研究還發現,這些藥物能降低神經認知障礙(如阿爾茨海默病和老年癡呆)、感染、肝癌,甚至是威脅生命的血栓性疾病(如肺部血栓)的風險。
至于這些藥物為何以及如何具有如此廣泛的健康益處,還有待進一步研究,同時GLP-1藥物也被發現會增加某些疾病的風險,包括腎結石和低血壓。但總體而言,這項研究的結果表明這類藥物具有新的潛在益處——當然,這需要進一步的研究和時間的檢驗。
主導本項研究的圣路易斯退伍軍人事務部醫療保健系統臨床流行病學中心主任齊亞德·阿爾-阿里表示:“我認為我們需要更多的數據來幫助我們了解這些益處是否能長期持續存在,我們也不知道這些藥物在服用五年或十年后是否會帶來嚴重的長期風險。”但綜合所有證據,阿爾-阿里表示:“我對GLP-1的未來及其潛在的前景更加樂觀。”
數十種疾病風險降低
這項研究包括近200萬名患者,使其成為迄今為止對這類GPL-1(胰高血糖素樣肽-1)受體激動劑進行的最大規模研究。所有參與者均患有2型糖尿病,并被跟蹤了大約三年半(中位數)的時間。約21.5萬人服用GLP-1藥物,其余患者則服用其他各種糖尿病藥物。
盡管Ozempic和Wegovy等司美格魯肽藥物在美國市場占據主導地位,但阿爾-阿里和他的團隊將所有GLP-1藥物都納入了研究。他們評估了這些藥物對175種健康結果的全面影響,發現與常規護理相比(即人們繼續使用其常規藥物而不使用GLP-1藥物),GLP-1藥物與42種健康結果(24%)的風險降低和19種健康結果(11%)的風險增加有關。
其中的一些研究結果并不令人意外。除了控制血糖和減肥外,預計GLP-1藥物還有降低中風、心臟病發作、重大心臟事件和腎病風險的好處,因為在臨床試驗中,一些GLP-1藥物已經顯示出有利于降低2型糖尿病患者這些疾病的發生率。但阿爾-阿里特別注意到與患者通常接受的治療(即不使用GLP-1藥物)相比,這些藥物具有明顯的神經病學效應。
研究人員表示:“很顯然,GLP-1具有某種神經營養學效應,這些藥物實際上降低了許多神經系統疾病的風險。”例如,在物質使用障礙方面,酒精、大麻、興奮劑和阿片類藥物的風險降低。
阿爾-阿里表示,GLP-1藥物可能抑制大腦中與成癮有關的中樞——這種機制可能有助于減肥。同樣,今年夏天發表的一項研究顯示,與使用其他抗糖尿病藥物的患者相比,使用司美格魯肽的患者因吸煙需要醫療保健或就診的風險顯著降低。
減肥和減少炎癥
與任何研究一樣,這項研究也存在局限性。研究數據來自退伍軍人事務數據庫,該數據庫以男性、白人和老年人為主。(研究的龐大規模可能會在一定程度上減少這種影響。)阿爾-阿里表示,這項研究涉及許多健康結果,可能會遺漏一些較弱的信號,而通過更集中、更有針對性的研究可以檢測到這些信號。
研究發現,老年癡呆(8%)和阿爾茨海默癥(12%)的患病風險略有降低——雖然不算顯著,但仍值得注意。阿爾-阿里表示,“這不代表它是治療這些疾病的萬能藥”,而是GLP-1激動劑的一種附帶益處。研究人員將這些藥物對這些疾病的影響比作“副業。沒有人設計GLP-1來減少阿爾茨海默癥的患病風險。”
臨床前研究強調了這些藥物的潛在腦保護作用及其在治療各種神經退行性疾病方面的作用。已有多項實驗正在研究阿爾茲海默癥和帕金森氏癥患者服用這些藥物的效果。
研究表明,一種名為艾塞那肽的GLP-1藥物在帕金森氏癥嚙齒動物模型中能夠充分穿過血腦屏障,改善運動表現、行為、學習和記憶。在人體研究中,GLP-1藥物在降低帕金森氏癥發病率、減緩疾病進展或改善影響個體的運動功能方面的效果喜憂參半。
美國國立衛生研究院(NIH)國家老齡化研究所(National Institute on Aging)藥物設計和開發負責人奈格爾·格雷格表示,Ozempic等藥物的明顯有用性部分可能源于其預期目標GLP-1受體在全身組織中的廣泛分布。這包括心臟、肺、胰腺、消化道、動脈和靜脈、大腦、腎臟等。
格雷格表示:“同樣重要的是,許多疾病可能取決于共同的基本機制——如炎癥、胰島素抗性和氧化應激,而GLP-1類藥物可以對這些機制產生積極影響。”顯然,這些機制遠遠超出控制糖尿病或幫助減肥的范圍。
阿爾-阿里在《自然醫學》(Nature Medicine)發表的研究報告表示,GLP-1還降低了呼吸衰竭、敗血癥、慢性阻塞性肺病和肺炎的風險。之前對28項隨機對照試驗的回顧顯示,GLP-1降低了呼吸系統疾病的發病率。
阿爾-阿里表示:“我認為有一個無法忽視的問題是,GLP-1藥物能夠降低肥胖風險,而肥胖可能是所有疾病的根源。肥胖會損害代謝健康,導致慢性低度炎癥,影響多個身體系統,降低免疫系統的效率。”研究人員表示,通過幫助減肥,Ozempic或GLP-1藥物可以改善這種潛在的免疫反應并減少炎癥等。
GLP-1藥物的未來
根據凱撒家庭基金會(Kaiser Family Foundation)的研究,大約1/8的美國成年人使用GLP-1藥物來治療糖尿病、促進減肥或預防心臟病發作或中風(在有心臟病史的人群中)。但近60%的人在12周內停止用藥,服藥時間尚不足以有效評估這些藥物對病情的治療效果。
出現這種情況的原因可能有很多解釋,包括副作用和藥物的成本等。根據KFF的分析,在保險、制造商優惠券或折扣之前,GLP-1藥物的標價可能在936美元到1,349美元之間。在阿爾-阿里的研究中,使用GLP-1藥物的患者都是退伍軍人,他們的藥費可全部報銷,他們的保持率較高——一年后約為70%。
如何解釋這項研究的結果或者采取相應的行動,目前還有待觀察。但“超適應癥”藥物的存在,即被用于治療最初未設計的疾病,在美國由來已久,因此GLP-1藥物在未來找到多種用途并不罕見。美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration)已批準司美格魯肽用于減少心臟病和肥胖癥成年患者的心血管死亡、心臟病發作和中風的風險。
至于副作用,阿爾-阿里指出,研究發現了藥源性胰腺炎、關節炎以及間質性腎炎(腎臟內炎癥性疾病)的信號。其他不良反應包括胃灼熱、嘔吐或罕見的胃麻痹等胃腸問題,這些問題是一些GLP-1藥物眾所周知的副作用。
研究人員還發現昏厥發作和低血壓發作的風險增加。雖然他們不完全清楚原因,但阿爾-阿里表示,當患者在使用GLP-1藥物減肥時,他們的血壓會得到改善——但他們沒有調整抗高血壓藥物,因此會出現昏厥或低血壓。
研究人員目前無法回答的一個問題是,患者停止使用GLP-1藥物會發生什么。如果他們在服用藥物期間對某些疾病的保護作用增強,一旦停止使用,他們的風險是否會再次增加?
阿爾-阿里表示:“我們知道的是,人們停用GLP-1藥物后體重會反彈。這一點我們非常確定。我認為我們需要更多數據來幫助了解這些藥物(對某些疾病)的保護作用是否能持續存在。”
阿爾-阿里表示:“這是一個非常重要的問題。”這些藥物的潛在新應用領域可能在一定程度上取決于這個問題的答案。(財富中文網)
譯者:劉進龍
審校:汪皓
Drugs like Ozempic and Wegovy were already off to fast starts because of their ability to help treat Type 2 diabetes and improve weight loss for millions of Americans. But a new study suggests that those may represent only a small sample of the potential uses of the drugs.
The study, led by researchers at the Veterans Affairs St. Louis Health Care System, found that use of these GLP-1s, as they are classified, was associated with reduced risks of a number of health problems, including substance abuse disorders, suicidal ideation, schizophrenia and other psychotic disorders. Risk reduction was also found for neurocognitive disorders like Alzheimer’s and dementia, along with infections, liver cancer, and even life-threatening clotting disorders, like blood clots in the lungs.
How and why the drugs have such wide-ranging health benefits is subject to further research, and the GLP-1 drugs were found to increase risks of some conditions, including kidney stones and low blood pressure. On balance, though, the study’s results suggest a new frontier of potential benefits—subject, of course, to further investigation and the test of time.
“I think we need more data to help us understand whether these benefits are sustained over long periods of time, and we don’t know whether these medications carry serious long-term risks after five years or 10 years of use,” says Ziyad Al-Aly, who led the study and is director of the Clinical Epidemiology Center at VA St. Louis Health Care System. But given the evidence in total, Al-Aly says, “I’m more encouraged about the future of GLP-1 and its potential promise.”
A lower risk of dozens of diseases
The study included nearly 2 million patients, making it the largest ever conducted on this group of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. All the participants, who were followed for a median of about three-and-a-half years, had type 2 diabetes. About 215,000 used GLP-1 drugs, while the rest were taking various other diabetes medications.
Though semaglutides like Ozempic and Wegovy dominate the market in the U.S., Al-Aly and his team included all GLP-1 drugs in the study. They evaluated the drugs’ effect on a comprehensive catalogue of 175 health outcomes and found that compared with usual care, where people continued use of their regular medications without a GLP-1 drug, GLP-1 use was associated with decreased risk of 42 outcomes (24%) and increased risk of 19 (11%).
Some of the results were unsurprising. Beyond glucose control and weight loss, benefits like a reduction in the risk of stroke, heart attacks, major cardiac events and kidney disease were expected, since some GLP-1 medicines have already been shown to be beneficial in reducing the incidence of these disorders in people with type 2 diabetes in clinical trials. But Al-Aly was particularly struck by the drugs’ apparent neurologic effects when compared with the care patients would normally receive—that is, without a GLP-1.
“There’s very clearly some neurotropic aspect to GLP-1, in the sense the drugs actually reduce risk of quite a number of neurologic conditions,” the researcher says. In the category of substance use disorders, for example, risk reductions were seen for alcohol, marijuana, stimulants and opioids.
GLP-1s may suppress the centers in the brain responsible for cravings—the same mechanism that could contribute to weight loss, says Al-Aly. In a similar vein, a study published this summer showed that patients taking semaglutide had a significantly lower risk of seeking medical care or counseling for tobacco use compared to those on other anti-diabetes medications.
Weight loss and reduced inflammation
Like any study, there are limitations. The data are drawn from the VA database, which skews heavily male, white and older. (The large size of the study may reduce that effect somewhat.) And Al-Aly said this test, for so many health outcomes, might miss some weaker signals that could be detected by more narrowly focused studies of similar sample size.
The study found mild reductions in the risk for dementia (8%) and Alzheimer’s (12%)—not overwhelming, but still noteworthy. “It’s not the panacea,” Al-Aly says, but rather a sort of side benefit of GLP-1 agonists. The researcher likened the drug’s effect on those conditions to “a side gig. Nobody designed GLP-1s to reduce Alzheimer’s disease.”
Preclinical studies have highlighted the potential brain–protective effects of these drugs and the role they may have in treating various neurodegenerative diseases. Use of these in individuals with Alzheimer’s and Parkinson’s disease is already the subject of multiple trials.
Studies have shown that a GLP-1 drug, exenatide, sufficiently crosses the blood-brain barrier in rodent models of Parkinson’s disease, leading to improvements in motor performance, behavior, learning and memory. Human studies have seen more mixed results with respect to the drugs lowering the rate of Parkinson’s, slowing disease progression or improving motor function in affected individuals.
Nigel Greig, who heads drug design and development within the National Institute on Aging at NIH, says that part of the apparent usefulness of a drug like Ozempic may lie in the fact that its intended target, the GLP-1 receptor, has wide distribution across the tissues of the body. That includes the heart, lung, pancreas, digestive tract, arteries and veins, brain, kidney, and more
“Equally important, numerous diseases are likely underpinned by common fundamental mechanisms—like inflammation, insulin resistance and oxidative stress—that GLP-1 based drugs can positively impact,” Greig says. Clearly, those mechanisms can extend well beyond diabetes control or weight loss promotion.
GLP-1s also reduced the risk of respiratory failure, sepsis, chronic obstructive pulmonary disease and pneumonia in Al-Aly’s Nature Medicine study. A previous review of 28 randomized control trials showed that GLP-1s lowered the incidence of respiratory diseases.
“I think the elephant in the room here is that GLP-1s reduce the risk of obesity–and it’s possible that obesity is kind of the mother of all ills,” Al-Aly says. “Obesity impairs metabolic health and leads to chronic low grade inflammation, affecting multiple body systems and making the immune system less efficient.” By assisting with weight loss, Ozempic or GLP-1s can improve that underlying immune response and reduce inflammation, among other things, the researcher says.
The future of GLP-1s
According to research by the Kaiser Family Foundation, about 1 in 8 adults in the U.S. has taken a GLP-1 drug to treat diabetes, promote weight loss or prevent heart attacks or strokes (in those with a history of heart disease). But nearly 60% quit within 12 weeks, before they’ve been on the drug long enough to meaningfully gauge its effectiveness for their condition.
There are many possible explanations for that, including side effects and the drug’s cost. According to a KFF analysis, the list price for GLP-1 drugs can range between $936 and $1,349 before insurance, manufacturer coupons or rebates. As the GLP-1 patients in Al-Aly’s study were all veterans, with full drug coverage, their retention rate was higher—roughly 70% after a year.
How the study’s results will be interpreted or acted upon remains to be seen. But “off-label” use of drugs, in which they’re prescribed to treat conditions for which they weren’t originally designed, has such a long history in the U.S. that it wouldn’t be uncommon for GLP-1s to find multiple uses over time. The Food and Drug Administration has approved semaglutide to reduce the risk of cardiovascular death, heart attack and stroke in adults with heart disease and obesity.
As for side effects, Al-Aly noted that the study found signals for drug-induced pancreatitis, arthritis, as well as interstitial nephritis, a disease characterized by inflammation within the kidneys. Other adverse effects include gastrointestinal issues like heartburn, vomiting or rare cases of stomach paralysis, although those were already well known with some GLP-1s.
The researchers also saw an increased risk of fainting spells and a higher risk of having episodes of low blood pressure. While, they don’t fully understand why, it’s possible, Al-Aly says, that when patients lose weight on the GLP-1s, their blood pressure improves—but their anti-hypertensive medications are never adjusted, so they faint or experience low blood pressure.
One thing researchers cannot yet answer is what would happen to patients who stopped taking a GLP-1. If they experienced enhanced protection against certain conditions while on the drug, would their risks increase again once the regimen ends?
“One thing we know is that for people who discontinue GLP-1s, their weight gain rebounds. We know that very, very clearly,” says Al-Aly. “I think we would need more data to help us understand whether the protective effect of these medicines (against certain conditions) is sustained.”
That, says Al-Aly “is the billion- or even trillion-dollar question.” A new frontier of possible uses for these drugs likely depends in part on the answer.