青蒿會改變印度制藥業嗎？
????一種受古老草藥啟發研制出來的抗瘧疾特效藥，可能使德里的南新公司躋身世界頂級制藥公司行列 ????作者: David Ewing Duncan ????2004 年夏，在曼谷瑪希隆大學（Mahidol）熱帶藥物研究所里，維賈伊?巴特拉（Vijay Batra）正在用顯微鏡檢查一位瘧疾患者的血液。巴特拉是印度最大的制藥企業南新公司（Ranbaxy）研發部主任。他把鏡頭對準一團血紅細胞，發現 48 小時前見到的大量瘧原蟲居然所剩無幾了。在顯微鏡下發生的這場大屠殺，是一種古代中國用來治療熱病的草藥青蒿（學名 artemisinin）作用的結果，其藥理是草藥與血紅細胞中的鐵發生反應。瘧原蟲入侵后，藥物便發起攻擊，殺死它們。 ????南新公司人工合成的青蒿制劑，比天然合成物效力更大，生產成本也更低。這給瘧疾患者帶來了希望。這些患者中，每年有大約 100 萬人死于此病。它還可能改變整個印度制藥業。南新公司首席執行官布萊恩?坦皮斯特（Brian Tempest）說，如果一切順利，這種名叫 Rbx11160、目前正處于二期實驗階段的藥物，可能在 2008 年獲準使用─這將使他的公司領先于其他印度制藥企業，向市場推出一種全新的合成藥物。 ????同所有印度大型制藥企業一樣，南新公司在非專利藥品方面取得了成功─擊敗了西方國家的同類藥物。南亞次大陸的工廠和化學家是世界一流的 [除了美國之外，獲得美國食品與藥物管理局（FDA）認證的印度藥物研究所和制藥廠超過了任何其他國家]，盡管印度制藥業的大多數產品在國內和其他發展中國家銷售，但它向西方國家的出口量也在逐年增加。比如，南新公司生產的非專利藥抗生素環丙沙星（Cipro，廣譜抗生素，可用于治療炭疽病─譯注）在美國隨處可以買到。 ????如今，這些公司現金充足，開始涉足制藥業風險最高的領域─全新的研發。它們目前至少有 17 種專利藥物的研發處于人體實驗階段，其中 8 種已進入第二階段。對于 2004 年營業收入達 8.34 億美元的南新公司來說，研制新藥是它發展規劃的一部分，到 2012 年，其年銷售額將達到 50 億美元。“非專利藥是我們的主打產品，”坦皮斯特說，“但是，由于這項業務的競爭越來越激烈，也越來越有周期性，我們便開始研制專利藥物來彌補這一不足。” ????對于研制新藥─這是一個風險巨大的行業，只有為數不多的幾種實驗合成物最終能進入市場─抱有樂觀情緒，似乎是很自然的事，因為印度經濟正在以每年 7% 的速度增長。位于德里以南的古爾岡等技術開發走廊異常活躍，有點像 20 世紀 90 年代的硅谷，南新公司的總部就設在那里。放眼望去，未來派風格的低矮實驗室和玻璃幕面的辦公樓如雨后春筍般散布在過去的農田里。“你能感覺到印度制藥業的勃勃生機。”弗雷德?科恩（Fred Cohen）這樣說，他是舊金山 TPG 風險投資公司（TPG Ventures）的投資人，經常訪問南亞次大陸。 ????這一樂觀情緒只是因為最近的幾次挫折而稍受打擊，其中包括一種廣為宣傳的、由印度第三大制藥企業雷迪醫生公司（Dr. Reddy's）推出的糖尿病藥，另一種是 Nicholas Piramal 公司的抗血栓藥。這幾次失敗使人們更加現實地對待其中的風險。高盛公司（Goldman Sachs）分析師維克拉姆?薩胡（Vikram Sahu）說: “人們一開始十分樂觀，把事情看得過于簡單了，認為自己既然能生產非專利藥，自然就能開發新藥。最初的幾次失敗打消了這種天真的想法。” ????開發新藥力度最大的是南新公司。2004 年，它投資了 7,400 萬美元─相當于其營業收入的 9%─用于研發項目，其中將近三分之一的錢用在了印度最大的 10 個新藥研制項目上。當然，與西方制藥公司的研發預算相比，這點錢算不了什么，后者的研發預算一般占其營業收入的 15%。但是，在印度，這方面的數字正在逐年上升。更重要的是，盧比更加耐花，因為在印度搞研發的成本要低得多─只有西方成本的十五分之一左右。比如，一位印度化學工程師的平均年收入為 6 萬美元，而美國工程師的收入達 25 萬美元。 ????盡管如此，印度也有它的不足之處。它的化工制藥技術堪與世界上最好的實驗室媲美，但當前有許多新藥出自生物實驗室，靠的是對分子運動的理解，比如基因和蛋白質是如何致病的。“印度在生物學上要落后別人 10 年。”孟買的格倫馬克制藥公司（Glenmark Pharmaceuticals）首席執行官格倫?薩爾丹哈（Glen Saldanha）如是說。不過他又認為，印度用不了 10 年就能趕上來。“我們已經非常擅長學會新的技術。”印度小小的生物技術產業已經有了第一家年營業收入達 1 億美元的企業─班加羅爾的 Biocon 公司，它主要生產非專利生物制品，即用生物工程制作的蛋白質類藥物。 ????2005 年 1 月，印度在世界貿易組織關于保護新藥專利權的條約上簽了字，取消了阻礙國內專利藥品發展的一大障礙。這就推翻了印度在 1972 年頒布的一項法律: 禁止對新藥實行專利權，但允許對配方實行專利保護。新的專利制度有可能使新藥的價格節節攀升，并且吸引外國公司來投資，它們中有許多在 1972 年離開了印度。現在，它們正卷土重來，主要是搞境外生產。但是，隨著世貿組織規則開始生效，跨國公司有可能在印度展開更加激烈的競爭。 ????南新公司成立于 1937 年，起初是一家日本制藥公司的分銷商。如今，它生產一千多種藥品，在 100 個國家銷售。它現在是世界第十大非專利藥品制造商，在全球市場上占有 2% 的份額; 最為人稱道的是，它向非洲提供低價的抗艾滋病藥，并且在發展中國家開辟利潤豐厚的非專利藥品市場。南新公司的營業收入有四分之三以上來自國外，其中有三分之一來自美國。 ????像雷迪醫生公司及印度第二大制藥企業西普拉公司（Cipla）一樣，南新公司也是家族控股公司。它在 1961 年被德里的一位商人巴伊?莫漢?辛格（Bhai Mohan Singh）收購，后來由他的兒子帕溫德（Parvinder）發展成一家跨國企業; 帕溫德已在 1999 年去世，年僅 57 歲。從此以后，公司先后聘用了兩位非家族成員的首席執行官，但帕溫德的長子、32 歲的公司制藥部總裁馬爾溫德（Malvinder）被認為是當然的繼承人。 ????該公司近年來取得的 20% 以上的年增長率，一方面要歸功于它在全球開辟新市場，再就是環丙沙星和其他非專利藥品獲得美國官方批準后銷量大增。最近幾個月，南新公司收購了法國和西班牙幾家制造非專利藥的公司，并且計劃再收購幾家。在向制藥巨頭的專利藥品發起挑戰方面，它也做得比其在印度的對手更加成功。2003 年，南新公司推出了改進配方的抗生素藥羥氨芐青霉素（augmentin)和頭孢新酯（ceftin），從而打破了葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）對這兩種藥品的專利壟斷，2004 年光在美國就銷售了 2 億多美元。眼下，公司設在新澤西州的律師小組正在起訴輝瑞公司（Pfizer）的立普妥（Lipitor，降膽固醇藥─譯注），這是世界上銷量最大的藥品。 ????為了實現 50 億美元的銷售目標，南新公司瞄準了一批價值數十億美元、專利權將在 2011 年到期的藥品。首席執行官、57 歲的英國人坦皮斯特也預期將通過銷售專利藥品增加收益，但他不愿說會增加多少。 ????從南新公司的抱負著眼，生產瘧疾等窮人容易患的疾病的藥物顯然不是最佳選擇。坦皮斯特估計，全球抗瘧疾藥物市場的年銷售額約為 4 億美元，包括前往瘧疾肆虐的地區的西方游客─比一種重量級藥物所應有的銷售額（10 億美元以上）要小得多。但是，坦皮斯特說: “我們一直在生產非專利藥品，所以 4 億美元對我們也有吸引力。”Rbx11160 的銷售額可能要少得多，主要是因為這種藥品要以最低的成本買給窮人。 ????然而，不管其銷售額有多少，Rbx11160 對南新公司也許都很重要。開發部主任巴特拉稱它是對利潤更大的研發項目的一次“演習”。它是公司試行推出的唯一一種完全自主開發的藥物。公司把大部分研發費用花在了配制西方企業生產的各種合成藥物上─它研制的治療小便失禁藥物已進入實驗的第二階段，抗糖尿病和降膽固醇藥也已進入了實驗的第一階段; 還有幾種其他新藥則處于臨床試驗前的階段。 ????Rbx11160 的財務風險大部分正在“瘧疾藥物開發項目”（Medicines for Malaria Venture，簡稱 MMV）中得到消解。MMV 是日內瓦的一個非營利性項目，它研究出了該藥物的雛形，并選擇與南新公司共同開發，推向市場。“瘧疾藥物開發項目”目前在開發這種藥物上花了將近 800 萬美元。南新公司一方則提供了研究人員和實驗設備。該項目首席醫師卡爾?克拉夫特（Carl Craft）期待著藥物很快進入實驗的第三階段，在多個場所的幾百名患者身上使用，這將需要他的組織再花費 800 萬美元。不過，研制這種藥物的總成本盡管可能會達到 2,500 萬美元，但與西方公司一般在開發新藥上花費幾億美元相比，還是少了許多。 ????Rbx11160 第二階段實驗的第一輪結果還沒有出來。不過，克拉夫特十分樂觀。因為該藥物起作用很快，而且在兩、三天就能排出體外，所以南新公司可以把它與藥效很長的傳統抗瘧疾藥如 methoquin 或 paraquin 一起使用，后兩種藥物能夠殺死殘存的病原蟲。這些藥物將制成一種藥片，每天服用一次即可。 ????如果 Rbx11160 獲得批準，南新公司將設法把它納入抗艾滋病藥物和其他非專利藥在發展中國家的銷售網絡，以盡可能擴大銷量。做出道德上的高姿態以吸引人們的注意，也無可厚非。在上世紀 90 年代末，西普拉和南新兩家公司打破制藥巨頭的專利壟斷，以低廉的價格在非洲銷售非專利的抗艾滋病藥物，每天只收 2 美元而不是 50 美元，因而得到人們的稱贊。“它們在尋找銷量比抗瘧疾藥物更大的市場。”“瘧疾藥物開發項目”經理克里斯托弗?亨切爾（Christopher Hentschel）這樣說。正是亨切爾在 2003 年促成了南新公司與該項目之間的合作。“但是，他們意識到這是一種利他行為。” ????這種后來叫做 Rbx11160 的類似青蒿素的合成藥物，是由美國內布拉斯加大學醫學中心藥理學家喬納森?溫納斯特羅姆（Jonathan Vennerstrom）在 1999 年研制出來的，其藥理是破壞瘧原蟲內名叫線粒體的能量制造結構。別的實驗室制作合成青蒿制劑的工藝既復雜又費錢。溫納斯特羅姆研制的藥物分子與天然青蒿十分相似，但制作和儲存起來更加方便。 ????“瘧疾藥物開發項目”最先把溫納斯特羅姆研制成功的復合藥物推薦給瑞士巴塞爾的羅氏公司（Roche），可是該公司已決定結束其開展多年的瘧疾研究項目，部分原因是利潤微乎其微。這樣，世界上只剩下兩家公司─禮來（Eli Lilly）和南新─了解這方面的化學原理了。這兩家公司都曾使用過同樣的工藝制造一種治療肺炎的藥物。 ????禮來公司要求為該項目提供的資金高于“瘧疾藥物開發項目”所能承受的數目。亨切爾又花了一年時間才說服南新公司。公司里最先支持該項目的是當時的研發部主任拉希米?巴布海亞（Rashmi Barbhaiya），他在百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）工作 21 年后，剛剛回到祖國效力。在印度的試驗室和工廠里，有一大批從海外歸來的受過優良教育、經驗豐富的科學家，巴布海亞就是其中的一位，這也是印度制藥業快速發展的主要原因之一。（在美國，為制藥企業工作的科學家當中有 15% 是印度人。）南新公司當時的首席執行官達溫達爾?布拉爾（Davindar Brar）前去勸說巴布海亞回國時，后者正在百時美公司擔任副總裁。“我怎么也想不到自己會回來。但是，印度不像以前了。大展宏圖的機會，眼下在印度。” ????巴布海亞第一次聽說溫納斯特羅姆的合成藥物，是在南新公司為其前任在德里舉辦的告別宴會上。他回憶道，“瘧疾藥物開發項目”的一位研究人員把他拉到一旁，問他: “你對瘧疾有興趣嗎？”巴布海亞回答說，研制一種主要在非洲這個小小的市場上銷售的藥物，這根本不是公司聘用他的目的。但他認識到，南新公司可以從該項目中正在進行 21 種新藥實驗的、有經驗的藥物研制團隊那里學到很多東西。巴布海亞派他的藥物化學工程師研究溫納斯特羅姆的藥物，并簡化其生產工藝，使它更加便宜，更容易擴大生產規模。這些人還使它變得更易溶化，有利于患者更好地吸收到血液中。 ????可以說，Rbx11160 標志著南亞次大陸藥物研發主流的開始。分析師認為，2010 年之前，印度企業將擁有足夠的能力去成功地開發新藥。不過，差距仍然存在─印度不僅缺少生物技術知識，還在人體實驗方面缺乏經驗。成本也可能是一個問題。印度的制藥公司在犯愁: 第三階段的實驗可能需要數千萬美元的資金，這樣就不得不請印度人迄今為止一直敬而遠之的西方制藥業巨頭和外部投資人參與進來。 ????印度的制藥公司大都由家族控制，這本身就是一個潛在的不利因素。舊金山一家投資銀行──布利爾公司（Burrill & Co.）的薩努伊?拉溫德蘭（Sanuj Ravindran）說，“這可能是投資人在公司治理中要承擔的一個主要風險。”聯手開發與投資沒有取得進展，因為人們發覺這些家族不是控股比例太高，就是不愿減少自己的利益。在南新公司，辛格家族至今仍然擁有三分之一的股份。帕溫德 辛格在 1999 年去世時，馬爾溫德剛 27 歲，于是董事會聘請當時的公司總裁布拉爾主政。布拉爾使公司不斷壯大起來，但到了 2004 年，公司卻沒有同他續簽為期 5 年的合同，據說辛格家族想掌握更大的控制權。布拉爾離開后，南新公司也失去了研發主管巴布海亞。“我看準了，我不適應家族管理模式。”巴布海亞如是說。 ????接班人之爭會在 2007 年 12 月坦皮斯特的合同到期時再度爆發。坦皮斯特在 10 年前進南新公司之前，曾為西方制藥公司工作過。來公司后，先是在布拉爾手下擔任制藥部總裁，目前負責在歐洲和美國擴大銷量。現年 32 歲的馬爾溫德 辛格有望接管公司大權。 ????籠罩在所有這些問題之上的是印度自身的不確定性。在現任總理曼莫漢?辛格（他與辛格家族沒有親戚關系）的政府中，主張自由貿易的技術官僚盡管占了上風，但支持企業的體制尚未成為現實。格倫馬克公司的薩爾丹哈說，“政府有可能回到保護主義立場上去，或者用別的辦法妨礙自由貿易。”政界反對派人士以前拼命阻止在世貿組織協定上簽字和對專利藥品實行專利制度。即使在制藥業領袖當中，也并非人人都很樂觀。西普拉制藥公司首席執行官阿曼?盧拉（Aman Lulla）說，“我擔心的是對窮苦患者的影響。”他反對新專利法，因為這樣一來，新藥的價格就會上升，雖然現在使用的藥品大部分都不屬于新法律的管轄范圍。 ????印度新藥研制公司的真正機會，可能是與急于找到新藥的西方制藥巨頭合作。巴布海亞說，“在今后五年里，我預計制藥業巨頭與印度公司之間合作研發的項目會急劇增加。這一點將從印度有越來越多的藥物研發這一點得到驗證。”如果出現這種情況，南新公司和其他制藥企業將會在化工技術、配方和臨床實驗之前的工作等方面為全球新藥研發大業添磚加瓦。制藥巨頭已經把藥品生產轉移到了德里和班加羅爾; 在南新公司與葛蘭素史克公司的合作中，收集化工資料和進行早期實驗的工作都交給印度的實驗室去做了。 ????除了單純成為全球研發的一部分之外，南新公司還有宏偉得多的規劃。坦皮斯特夸口說，南新公司在幾年內將成為一家真正能與西方制藥巨頭抗衡的大型新藥開發公司。在此同時，世界上 3 億瘧疾患者今后只要服用一種藥物就能康復了。 ????譯者: 夏蓓潔 相關稿件
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