干細胞時代即將來臨
????第一種利用干細胞的重要療法即將誕生，科學家的夢想將提前實現 ????作者: David Stipp ????得克薩斯州鍋柄狀地區平坦、多沙，看上去和社會上有關人類干細胞的大討論毫無關系。但要想了解干細胞會怎樣改變醫學，最好去得克薩斯州達爾哈特鎮附近的一家農場看看。農場的主人羅伯特?揚（Robert Young）是美國首批利用干細胞修復受損心臟臨床試驗的第 3 號病人。揚生活的變化表明，心臟病治療有望取得重大進步，這是一項可以說與搭橋手術同等重要的突破。果真如此，在有關干細胞的爭論（比如加州選民最近向干細胞研究注資 30 億美元的決定是否有意義）遠未結束之前，干細胞醫學時代就要到來了，大大早于人們的預期。 ????揚 68 歲，患有極嚴重的心臟病，在同疾病的斗爭中節節敗退。醫生多次疏通他的主冠狀動脈，但每次手術過后都很快再次變得狹窄。1998 年以來，他做了 4 次心臟搭橋手術，植入了 9 根管狀支架，將動脈血管撐開; 他還做了至少 24 次氣囊血管成形術，手術從股動脈插入導管，疏通連接心臟的脈管。盡管如此，揚的心臟還是每況愈下。過去幾年，隨著健康不斷惡化，他已經養不了他 2,700 英畝牧場上的牛群了。2004 年 1 月，他胸痛加劇，一天要吃 15 片硝酸甘油片。盡管如此，他連 100 碼也走不了，呼吸困難和針刺般的疼痛讓他寸步難行。醫生認為他已經無法可醫。 ????至少是無常法可醫了。2004 年 2 月份，羅伯特 揚飛往波士頓，參加一次意義重大的干細胞試驗，主持試驗的是圣伊麗莎白博愛醫療中心（Caritas St. Elizabeth's Medical Center）心臟病專家道格拉斯?洛索多（Douglas Losordo）。研究人員從病人的血液中分離出“成人干細胞”，再以類似血管整形術的方法植入受損心臟。他們相信，這些干細胞能形成新的血管，向極度缺氧的心肌供血（心臟病除了使心肌壞死，還能造成大片心肌受損，受損的心肌急需空氣。改善供血就能使其恢復活力，進而提高心臟的收縮力）。不是所有受試病人都得到了這項治療，有些病人的心臟注射的是安慰劑─實際上是病人自己的血清。這是一次盲法試驗，治療是否對揚最終有效，來年研究完成后才能知曉。 ????但是，揚已經變了一個人。妻子蘿比（Ruby）說，近來，他一天要走動 14 個小時，查看玉米收割。有次她一不注意，丈夫居然爬到 30 多米高的倉庫上檢查。他玩起來也很起勁。幾個月前，他在得州南部冒著 45℃ 的高溫打鴿子，返回途中車拋了錨，他步行了近 5 公里。他說，那次治療過后沒多久，“我的胸就不疼了，想做什么都行”，也不再服用硝酸甘油片。 ????當然，表面上的奇跡還不能說明問題，揚的好轉也可能是曇花一現。實際上，臨床試驗中注射了安慰劑的那些患者一般都有好轉的感覺，心絞痛也有所減輕，因為安慰劑效應有助于緩解疼痛。但是，很難認定揚的顯著好轉全系心理作用，與病情改善無關。而且，2001 年以來，全球干細胞修復受損心臟的臨床試驗已經搞了至少 12 次，其中幾次已經完成，結果很樂觀。休斯頓得州心臟研究所（Texas Heart Institute）的心臟病專家埃默森?佩林（Emerson Perin）透露，在 2003 年公布的巴西一次小型研究中，大約有75% 的嚴重心臟病患者在植入干細胞后有了“非常明顯的好轉”。佩林指導了這次研究活動。他還說: “他們可以慢跑，而且氣色很好”，這不是安慰劑效應能做到的。 ????但是，這些試驗已招致了科學家的尖銳批評，包括一些杰出人物，他們認為心臟病專家就像莽撞的牛仔，對干細胞的臨床應用操之過急。2004 年春天，《自然》雜志（Nature）上一篇由斯坦福大學干細胞研究先驅伊夫林?魏斯曼（Irving Weissman）與人合撰的報告警告說: 一哄而上搞試驗，“可能會給患者造成危險。” ????這些人的懷疑不無道理。科學家還不知道哪種成人干細胞對病變心臟的治療效果最好，甚至不知道植入的干細胞到底怎樣起作用（后面會談到這個問題），而且已出現了值得注意的跡象。在韓國的一次試驗中，病人冠狀動脈血管加劇狹窄，似乎與這類方法有關。另外在動物研究中，研究人員發現，在心臟病發作后將干細胞注入心臟能形成微小的血凝，還會加重炎癥。 ????最激烈的批評來自胚胎干細胞專家，對這些人來說，這種心臟病療法會帶來重大的政治影響。分離人體胚胎干細胞必然要破壞早期胚胎。成人干細胞（如用于心臟研究的干細胞）不會引起胚胎干細胞涉及的那些宗教和倫理問題。因此，心臟病研究給宗教保守派和胚胎干細胞的反對者提供了有利的材料，他們把研究結果視為無需胚胎干細胞的證據 。胚胎干細胞的支持者感到惱火，反駁說成人干細胞功能有限，不能實現他們預想的許多突破，而胚胎干細胞能形成人體的多種細胞，用途極為廣泛，包括治療帕金森氏病和在實驗室培養替代器官。不過眼下，成人干細胞心臟病療法看上去還是利大于弊。全國心肺血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute）的干細胞研究人員托侖?芬克爾（Toren Finkel）說: “人們會把這種療法推薦給父母。父母若患有嚴重的心臟病且毫無辦法，你會自然想到這種療法。” ????將干細胞植入心臟，聽上去挺危險，其實不然。在波士頓的試驗中，研究人員首先給病人注射生物技術巨頭安進公司（Amgen）生產的藥劑 Neupogen，刺激病人骨髓將干細胞釋放至血流，再將血液從靜脈抽出，送入分離機提取各種細胞，包括所需要的那些細胞，隨后將血液再輸回病人體內。提取的細胞通過百特醫療用品公司（Baxter Healthcare）的一種裝置進行篩選，分離出一小部分名叫“CD34 細胞”的干細胞，它能生成多種血細胞和一種細微血管，即毛細血管。這些特殊細胞被妥善保存在拇指大小的試管中。此時患者已在手術室里被麻醉，但意識仍然清醒。醫生將一根細長導管由股動脈接入心臟，用強生（Johnson & Johnson）下屬 Cordis 公司生產的設備精確跟蹤導管的金屬頭，以三維方式顯示在電視屏幕上。Cordis 的這種設備是根據以色列的導彈跟蹤技術開發的，可繪制出處于“休眠”狀態的心肌部位。所謂“休眠”，是指心肌仍有活力，但因供血不足而無法伸縮。醫生將 CD34 細胞由導管注入到這些急需供血的部位。繪制心肌部位和注入干細胞一般需要兩個小時，病人第二天就能回家了。 ????早期類似的研究顯示，這類療法能把心臟的收縮力提高 5%～30%。這聽起來很平常，但是，只要有一點改善就足以改變心臟病人的生活，那些疼痛得失去自理能力的病人就可以恢復正常。未來幾十年，人口老齡化加劇，會有極多患者的生活因這種療法而改變。美國心臟學會（American Heart Association）的資料表明，2001 年，美國心臟動脈栓塞的患者達 1,320 萬人。680 萬人患有心絞痛，500 萬人心力衰竭，他們的心臟越發虛弱，供血不足，產生疲勞、下肢浮腫和呼吸困難。令人意想不到的是，新療法盡管前景十分看好，卻沒帶來多少商業利益，這主要因為現階段首要的治療材料是病人的細胞，而不是帶專利的藥物或醫療設備。而且，這種治療方法借助當前廣泛應用的設備就能進行。不過，百特、Cordis 和波士頓科學（Boston Scientific）等心血管醫療器材制造商已向研究新療法提供贊助，以期擴大產品銷售。 ????好幾家小公司也在銷售和開發相關產品。德國科隆附近的 Miltenyi Biotec 公司生產的材料和設備可用來分離用于心臟病研究的干細胞; 耶路撒冷的 Gamida-Cell 公司正在開發能使成人干細胞在植入病人心臟前在體外生長的產品; 溫哥華 Anormed 公司正在研發的藥物同安進公司的 Neupogen 相似，也能促使干細胞由骨髓轉移到血液。此外，至少有兩家公司，即巴爾的摩的Osiris Therapeutics 和紐約市的 Angioblast Systems，正致力于研究用“間充質細胞”（骨髓中功能極多的一種干細胞）治療心臟病，也許會給干細胞研究帶來第一次轟動─請繼續往下看。 ????干細胞療法市場存在猛烈擴大的潛力，眼下這個市場的主角可能是醫生。不足為奇，近年有如此多的醫生競相加入這場全球性競賽，從血液或骨髓中分離干細胞，將它們濃縮后植入患者受損的心臟。這場競賽開始于上個世紀 90 年代末，波士頓等地的初步研究顯示，成年干細胞能促進受損心肌長出新的毛細血管。到 2000 年，紐約醫學院皮耶羅?安維薩（Piero Anversa）領導的研究小組公布了一項老鼠研究報告，證明骨髓中的成人干細胞能使受損心肌再生。人們早就想到，干細胞移植可以增加血液流量，至此又突然發現，它們原來還能再造受損的心臟。 ????幾個月后，來自杜塞爾多夫大學、法蘭克福大學和漢諾威大學的三個德國醫生小組掀起了利用干細胞治療心臟病臨床試驗的熱潮。其他試驗接踵而來，中國、韓國和巴西都做了這種試驗。2003 年在美國，除了波士頓的道格拉斯 洛索多醫生，得州心臟研究所和哥倫比亞大學的醫生也開始了人體研究。 ????2004 年春天，《自然》雜志發表了兩篇老鼠研究報告，其中一篇的作者之一正是斯坦福大學杰出的干細胞研究人員伊夫林 魏斯曼。報告反對移植成人干細胞可生成心肌的觀點，令人對這種療法的期望有所下降。然而，近來多項研究卻又支持心肌形成理論，2004 年 11 月美國心臟學會年會的一些論文也持此觀點。 ????乍看起來，有關干細胞驚人效用的爭吵似乎是個學術問題。畢竟，不管它的機理是什么，只要能對患者有好處就行。但是，要了解這種療法的所有好處，就必須解決一些緊迫問題: 哪些細胞能派上用場？怎樣和何時植入這些細胞效果最好？對哪些患者最適用？除非干細胞療法的實踐者能更好地理解他們對病患究竟做了些什么，否則這些問題無法解決。 ????目前，科學家們普遍認為，CD34 等骨髓細胞能夠增加缺氧心肌的血流量。也許是這一點改善了揚這類患者的病情，但具體原因尚不清楚。也許這些細胞能變成毛細血管，也許既能變成毛細血管也能變成肌肉，也許能發出促進愈合的化學信號，也可能以上情況都有。最新研究表明，心臟自身含有可生成肌肉的“心臟干細胞”，有鑒于此，發出信號一說尤令人感興趣。植入的干細胞可能會發出化學求救信號，使那些“心臟干細胞”被激活，進入受損部位，再造損失的組織。心臟病醫生西爾維烏?伊泰斯庫（Silviu Itescu）是哥倫比亞大學干細胞研究的重要人物，他說該校近來的動物研究成果支持干細胞發出愈合信號的觀點。他的研究小組在老鼠身上誘發心臟病，然后植入一種叫“間充質細胞母體”的成人干細胞治療損傷。這些細胞很快就消失了，但出現了新的血管和肌細胞。他說，即使間充質細胞母體只存在了 48 小時，我們還是看到了明顯的新肌肉和新動脈誘導生長。這些細胞似乎留下了讓其它細胞精確執行的修復指令。它們生成的血管，比 CD34 生成的毛細血管還大。伊泰斯庫還說: “如果小毛細血管也能改善心臟功能，不難想象，生成較大的動脈會有何影響。” ????伊泰斯庫熱衷于此也有商業原因，他是 Angioblast Systems 公司的創辦人之一，這是一家專門研究間充質細胞母體的生物技術企業。間充質細胞母體能夠促生軟骨、骨骼、脂肪、肌肉，功能很多。此外，它還有一個作用: 有望提供“現成”的細胞藥物，使醫生不必在每次治療中都從病人身上提取干細胞。這是因為，間充質細胞母體與其他移植細胞不同，在不同人體間移植不會迅即產生排異反應，可以將從同一骨髓捐獻者身上提取的間充質細胞母體在實驗室里成百上千倍地增殖，再植入到心臟病患者體內。如此一來，干細胞心臟修復就能像血管成形術一樣成為常規治療手段，病人無需住院就能完成治療。 ????哥倫比亞大學研究小組打算在嚴重心臟病患者身上嘗試間充質細胞移植。伊泰斯庫說: “也許他們（植入干細胞后）不必進行心臟移植了”。 ????在奧西里斯公司（Osiris）和波士頓科學公司的贊助下，另一場對心臟病患者的間充質細胞試驗預計很快將在約翰斯?霍普金斯大學（Johns Hopkins）進行。試驗給心臟病發作的患者靜脈注射干細胞，觀察干細胞緩解炎癥、保護心肌不受傷害和削弱的能力。研究人員期望這些細胞能找到心臟受損位置，而不必用導管輸送到心臟。為了準備這次試驗，還做了一項動物研究，約翰斯?霍普金斯大學的研究人員發現，在給豬誘發心臟病后植入間充質干細胞，制止了病情惡化，豬的受損心臟基本復原。 ????很多相關療法也開始了初步的研究，如改造成人干細胞基因、大大延長其植入后的存活時間、增強它們的治愈能力等。還有一種想法正在研究當中: 利用冠狀動脈搭橋手術中取出的活組織提取心臟干細胞，在體外繁殖，再重新植入體內，以復原損壞的心肌。 ????還要多久這些療法就能廣泛使用？波士頓的道格拉斯?洛索多認為，三年內就可能出現第一種得到美國食品藥物管理局一般用途批文的心臟病干細胞療法，這樣說不算“過分樂觀”。他還說，他堅信，隨著研究人員不斷完善治療方法，心臟移植將會成為歷史，患心臟病不再是件可怕的事。有個家伙已經不那么害怕了，他就是那位農場主羅伯特 揚。最近，他剛給自己在科羅拉多落基山上海拔 2,600 米的家蓋了一個露臺。 ????譯者: 劉作永 相關稿件
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